如何預防透析腎友的慢性發炎反應﹖      

長庚腎臟科林杰樑教授

透析腎友的發炎反應，尤其是慢性發炎反應，在最近幾年來得到世界腎臟醫學界的重視及研究。在此，就最近的醫學研究，介紹於後，盼望能有助於腎友的健康保健。

一、什麼叫作慢性發炎反應﹖其指標為何﹖

慢性發炎反應最常見的指標即是”CRP”(C-reactive protein)，中文翻譯是反應蛋白C。CRP是發炎反應的直接產物，可能由發炎反應的細胞激素IL-6直接刺激肝臟合成CRP的。通常而言，不管是血液透析或腹膜透析腎友CRP的平均值，較一般正常人高達8-10倍。CRP合併其他發炎反應物如纖維素原或脂蛋白，也會使腎友血管硬化加速。最近的醫學研究發現慢性發炎指標CRP與透析腎友的健康與預後的好壞密切相關，腎友的反應蛋白C(CRP)的濃度高低，可以預測腎友的未來的存活情況。

在2002年7月，Wanner氏在國際腎臟醫學雜誌(Kidney Int.)發表，只有單次檢測的反應蛋白C (CRP)濃度，追蹤血液透析腎友四年後發現﹕CRP濃度大於15.8 mg/L的腎友，其四年存活率只有34%，相反的CRP濃度低於3.3 mg/L的腎友，則存活率高達83%。同樣的其心臟血管疾病的存活率，刞分別為50%及87%。隨著的CRP濃度上升，他們的四年存活率隨著降低。換言之，CRP濃度最高的四分之一腎友，較CRP濃度最低的四分之一的腎友，其整體死亡率增加2.4倍，心臟血管的疾病死亡率增加1.7倍。雖然CRP反應蛋白的半衰期只有19小時，但以目前的醫學研究，卻無法了解只有一次的CRP檢測質卻可以預測腎友四年後的存活率，當然如果此研究取不同時間的數次CRP檢驗值加以平均，應可更準確的預測腎友的預後。

二、慢性發炎反應對透析腎友的可能傷害

1. 使腎友的血色素、白蛋白及營養指標下降﹕隨著CRP值的上升，透析腎友的營養指標會呈反相關的下降。白蛋白、血色素、血中肌酐酸濃度、及蛋白質同化指標都會下降。CRP值的上升，則白血球中的嗜中性球數目會上升，但淋巴球數目會下降。嗜中性球大於4500以上，則死亡的相對危險性有意義上升。淋巴球小於1750以下及大於2000以上，則相對危險性也增加。

2. 使腎友的血管硬化嚴重度及冠狀動脈死亡率上升高﹕CRP值的上升，則合併有頸動脈的內皮及血管中層厚度增加，兩者呈正相關。其他如血脂蛋白等濃度，也隨CRP值上升而升高。

3. 使腎友的整體死亡率上升﹕隨著CRP值的上升，腎友整體死亡率增加。

三、透析腎友發生慢性發炎反應的可能原因

1.本身的腎臟疾病進行及毒素累積所引起的﹕即使腎友尚未透析治療，隨著腎功能的惡化，慢性發炎的指標包括細胞激素(inflammatory cytokins)、CRP值都會隨著上升。可能主要是有些留在體內的尿毒毒素引起的、小部份是腎臟本身疾病引起局部發炎、或破壞太多的腎小管或腎絲球，使腎臟無法移除細胞激素(cytokins)，喪失免疫調節能力所致。

2.透析治療相關因素所引起的。如血液透析治療使用含致熱原、內毒素的不乾淨透析液、生物組織相容性不好的透析器膜，腹膜透析(CAPD)使用高糖份的生物相容性不好的透析液等，都會引起發炎反應。

3.殘存的人工血管，或長期使用導管或人工血管血液透析冶療引起的。使用此類血管代用品，較一般血管透析的腎友，有高達0.5到3倍的死亡相對危險性。事實上，這些代用品可能引起潛在的敗血症及發炎反應。造成營養及蛋白質合成不足，以導致死亡率上升。特別是沒有功能的人工血管殘留物，容易引起潛伏的感染及葡萄球菌敗血症的發生。這些腎友的白蛋白濃度常小於3.5g/dl以下，且CRP值往往大於25mg/L以上，貧血較為嚴重對EPO反應不好。曾有研究報告顯示，如果將有潛伏感的人工血管殘留物拿掉，則病人的血色素及白蛋白，均明顯上升。而且CRP值及儲鐵蛋白(ferritin)濃度，則明顯下降。

4.氧化反應導致的。氧化壓力(oxidative stress)經常發生在透析治療的腎友身上。除了產生氧化脂蛋白(ox-LDL)外，加上Carbonyl stress的作用，可能使腎友體內的AGEs, AOPPs (advanced glycation and oxidation end products)產生增加，刺激發炎反應及IL-6產生，IL-6進一步使肝臟合成CRP增加。另外氧化壓力也使Beta2微小球蛋白變成類澱粉沈澱，使腎友容易感染、貧血、營養不好及動脈硬化等併發症發生。事實上，氧化壓力與發炎反應可能互為因果，互相加強毒害作用而影響腎友健康。且前的醫學研究也發現在腎友的氧化壓力的產生，可能是經由活化氧化酵素NADPH oxidase complex後，所發動的。

四、如何預防腎友慢性發炎的反應發生及可能的治療方法

1. 使用生物相容性好的透析器及超純透析液，及使用生物相容性好的腹膜透析液。都可以減少發炎反應發生，而降低CRP值。

2. 給予口服維生素E或維生素E附著的透析器，以中和氧化壓力的毒害作用。每天服用維生素E(alpha tocopherol 500mg (IU))，在有些研究上證實可以提升腎友的血色素，改善動脈硬化，及可能減少心臟血管疾病的發生。維生素E可以抑制氧化酵素NADPH oxidase complex的系列活性，減少氧化物發生，及IL-6的生成。因此口服維生素E，可能是一有效的治療發炎及氧化壓力的方法。最近有人將維生素E附著於透析膜上，做成透析器，此種透析器對透析膜引起的發炎及氧化反應，應該有所助益。

3. 給予轉化酵素抑制劑(CEI)，以減少血管的收縮、降低的IL-6濃度及增強氧化氮(NO)的擴張血管的生物活性。腎友使用轉化酵素抑制劑，則要注意高血鉀症的預防。另外給予抗血脂膽固醇劑(Statins)，以抑制氧化酵素NADPH oxidase complex的活性表現，有助於減少氧化及發炎反應發生。

4. 切除有潛伏感染的的殘留人工血管，及儘量避免長期使用導管及人工血管透析治療。都可以減少發炎反應發生，而降低CRP值。

5. 考慮使用細胞激素尤其是IL-6的接受體拮抗劑或單株抗體，至目前為止，醫學上仍沒有使用在腎友的報告出現。

參考資料

1. Lowrie EG: Chronic inflammation and clinical outcome is adult hemodialysis patients. Kidney Int. 2002; 61: Suppl.80: S94-98.

2. Stenvinkel P at al: Mortality, malnutrition, and atherosclerosisin ESRD: What is the role of interleukin 6? Kidney Int.2002; 61: Suppl.80: S99-102.

3. Morena M et al: Oxidative stress in hemodialysis patients:Is NADPH oxidase complex the culprit? Kidney Int. 2002; 61: Suppl. 80:S109-114.