Page 55 - @林口醫研部201909電子報

‣研究背景

阿茲海默⽒病(Alzheimer’s disease)會造成持續性的認知能⼒下降和記憶⼒減退,

是最常⾒的失智症。其病理上的特點是細胞外類澱粉斑塊(amyloid plaque)和細胞內的

神經纖維纏結(neurofibrillary tangle)。已知類澱粉斑塊內的β類澱粉(amyloid β)

堆積會增加氧化壓⼒、細胞興奮性毒性、能源消耗和細胞凋亡, 最後導致神經細胞死亡,

且過度磷酸化的tau蛋⽩組成的神經纖維纏結與病患的認知功能下降呈現相關。因此類

澱粉沉積和tau蛋⽩聚集的多寡和神經毒性有強烈相關性。肝醣合成酶激酶3(glycogen

synthase kinase 3)可以調節tau蛋⽩磷酸化與類澱粉的⽣成, 被認為在β類澱粉與tau

蛋⽩的聚集⽣成上扮演⼀定的⾓⾊。

⺫前阿茲海默⽒病並無任何治療可以改變神經退化的進程, 建⽴穩定的活體⼈類神經

細胞模型對研發阿茲海默⽒病的藥物治療⾄關重要, 然⽽由病⼈腦部直接取得神經細胞⺫

前不易執⾏, 誘導式多能幹細胞(induced pluripotent stem cells)技術正好能夠突破

此種限制, 誘導式多能幹細胞為⼀種⼈⼯製造的多能幹細胞, 利⽤病毒或其他載體, 將特

定基因或是蛋⽩質送⼊體細胞(如：⽪膚細胞或⾎液細胞)中, ⼀段時間後該細胞會發⽣型

態與功能上的變化, 轉變成為具有分化成各式細胞之多能(pluripotent)分化能⼒, 並且

可以持續⾃我更新與進⾏細胞分裂的多能幹細胞。這項技術被稱作細胞重編程(cell

reprogramming), 本研究將帶有APP D678H突變的阿茲海默⽒病病⼈的周邊⾎液細胞

重編程為誘導式多能幹細胞, 進⾏神經分化後進⾏阿茲海默⽒病相關表現型的檢定與藥物

測試。

‣研究動機

本研究以仙台病毒載體對帶有APP D678H病⼈周邊⾎單核細胞進⾏重編程結果, 並

將製造出來的誘導式多能幹細胞分化為神經細胞(Figure 1)。與未帶有突變的正常細胞

⽐較, 帶有突變的神經細胞表現多量的β類澱粉, 其肝醣合成酶激酶3於9號絲胺酸

(serine)位點的抑制性磷酸化有減少, ⽽其tau蛋⽩於181號蘇胺酸(threonine)與396

號絲胺酸位點的病理性磷酸化有增加, ⽽帶有突變神經細胞的突觸⽣⾧(neurite

outgrowth)與對應的突觸蛋⽩synaptophysin表現量皆有下降(Figure 2), ⽽具有抑

制β類澱粉聚集能⼒的吲哚(indole)類藥物NC009-1可逆轉以上與阿茲海默⽒病相關的

細胞表現型(Figure 3)。

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