Page 39 - @林口醫研部201909電子報

‣研究背景

腫瘤內存在著癌幹細胞, 這群細胞有著⾃我更新與分化成成熟癌細胞的特性, 並與

病⼈的腫瘤癌化、抗藥性、癌症復發甚⾄是癌轉移息息相關。近來的研究發現, 幹化特
性可以反應在轉錄組及表觀遺傳上, 並利⽤機器學習演算法推敲出相關的免疫治療。因

此, 癌幹化在治療癌症上是⼀項需要投⼊研究的分⼦機制。

DEAD-box RNA結合蛋⽩是眾多會調節超多能分化性的蛋⽩質之⼀, 這類蛋⽩在

RNA代謝路徑裡扮演著相當重要的⾓⾊, 它們參與轉錄、剪接、微⼩RNA (microRNA)

⽣成、轉譯與降解等機制。其中, DDX17為Drosha-DGCR8微處理組複合體的其中⼀

個輔助因⼦, 可增加微⼩RNA之⽣成, Drosha微處理組為處理初級轉錄微⼩RNA

(primary microRNA)⾄成熟微⼩RNA (mature microRNA)的⼀環, 並主要由核糖
核酸酶Drosha與RNA結合蛋⽩DGCR8兩個分⼦組成。不同的輔助分⼦, 如DDX5、

DDX17、hnRNP A1及BRCA1可與此微處理組結合進⽽調節其活性。在⼈類癌細胞
中, DDX17可被Hippo訊息傳遞路徑裡的YAP蛋⽩所螯合⽽無法結合在Drosha微處理

組上, 造成微⼩RNA表現全⾯性的下降。此外, DDX17也是⼀個轉錄輔助活化因⼦, 參
與在許多轉錄活化的路徑裡, 造成腫瘤的發⽣。

有趣的是, DDX17與其他RNA結合蛋⽩都可以透過轉譯後修飾 (post-

translation modification)的機制被調節, 改變他們原本與RNA結合的能⼒、功能
或位置。其中K63多聚泛素鏈化(K63-linked polyubiquitination) 主要調控蛋⽩與

蛋⽩的結合, HectH9是幾個能造成K48與K63多聚泛素鏈化的E3泛素連接酶之⼀, 並
在幹細胞的維持與發展及癌症的進程扮演著重要的⾓⾊。HectH9在許多癌症裡都會

過量表達, 因此也是抗癌治療的潛⼒⺫標之⼀。

在晚期實質固態瘤中時常出現缺氧微環境, 造成癌幹性的發⽣與癌症的惡化。許
多幹化相關的基因的表現在缺氧環境下, 會透過表觀遺傳與mRNA/微⼩RNA網絡的協

作來重新編碼胚胎幹細胞或癌幹細胞, 激活其超多能分化性的能⼒。因此缺氧被視為是
研究癌幹化過程相當適合的實驗平台。

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