Page 51 - 林口長庚醫研部電子報-2018年9月刊
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2018 2018
5 主題：HLA-B*13:01 參與 dapsone 引起嚴重藥物不 研究發現與應用：
良反應的免疫機制
我們從台灣嚴重藥物過敏聯盟 (Taiwan-SCAR consortium) 和馬來西亞
撰稿者：林口皮膚科陳偉迪醫師 校稿者：基隆長庚皮膚科陳俊賓醫師、 Sultanah Aminah Johor Bahru 醫院共收集了九個 dapsone SCAR(1 個
林口長庚皮膚科鐘文宏醫師
SJS and 9 個 DRESS)，病人年紀分佈從 21 到 82 歲；使用 dapsone 的
論文資訊 : The Function of HLA-B*13:01 Involved in the Pathomechanism of 主因有九成是慢性發炎皮膚病；平均用藥劑量是 90.0 ± 20.4 mg；平
Dapsone-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions(SCAR)
JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, JUL 2018 均 onset time 是在使用 dapsone 後 29.2 ± 15.7 days。我們首先分析
IF= 6.448 (4.84%) 基因變異的因素，包括 HLA alleles 以及代謝 dapsone 的第二相酵素的
第一作者：林口長庚皮膚科陳偉迪醫師 變異 (NAT2 和 CYP2C)。HLA 基因組關聯分析的結果 (表一) 發現，
指導作者：林口長庚皮膚科鐘文宏醫師 帶有 HLA-B*13:01 基因型的病人在使用 dapsone 產生嚴重藥物過敏如
DRESS 的比例，是正常健康族群的 49.64 倍。而且部分案例帶有代謝
酵素的變異，雖然統計上並沒有意義。
研究目的背景：
Dapsone 是一個由兩個苯環所連接組成的 sulfone，臨床上可用做抗
生素，單獨使用可治療漢生病，合併其他抗生素使用可以預防性治
療愛滋病患者感染 Pneumocystis jiroveci pneumonia，另外也有 anti-
inflammatory 的功能。由於 dapsone 的使用越普及，其造成的 side
effects 與日俱增，尤其是常見的藥物過敏反應，可以從輕微的藥物疹
(maculopapular eruption, MPE) 到嚴重藥物不良反應 (severe cutaneous
adverse reaction, SCAR)，包含了史蒂芬強森症候群 (Stevens-Johnson
syndrome, SJS) 和藥物反應伴隨嗜伊紅性白血球增加與全身症狀 (Drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）。
↑表一、HLA-B*13:01 基因型與 Dapsone 造成藥物過敏的表現型的相關性
最近的全基因組關聯分析研究 (genome-wide association studies)，研
究對象在中國族群中漢生病的病人當中，證實帶有 HLA-B*13:01 基因 首 先， 三 個 實 驗 證 實 CTLs 在 dapsone SCAR 扮 演 重 要 角 色：(1)
型與 dapsone 造成的藥物過敏有高度相關性 (Wang et al., 2013, Zhang dapsone SCAR 病人的血漿中的 granulysin level 很高 ( 圖一Ａ )；(2) in
et al., 2013)(1, 2)，但藥物過敏的表現型 (phenotype) 是否專一？病 vitro lymphocyte activation test (LAT) 淋巴球活化試驗觀察到 dapsone
理機轉為何？是否如同過去文獻提到也有 cytotoxic T cells (CTLs) 的 可刺激 T 細胞分泌 granulysin (圖一B)；(3) 受 dapsone 活化的 T 細
參與呢？以上這幾個問題尚無研究證實，因此我們的研究動機是想了 胞帶有 CD8+ 比例升高 ( 圖一Ｃ )。第二，為了證實 CTLs 的活化與
解 HLA-B*13:01 的功能與 CTLs 參與 dapsone 發生嚴重藥物不良反應 HLA-B*13:01 有關，我們利用病人周邊血液，培養出的對 dapsone 專一
(dapsone SCAR) 的作用機轉。 性的 CTLs (dapsone-specific CTLs) 來做功能性分析 ( 圖二Ａ )。
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