Page 26 - 分子轉譯影像中心季刊X
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致病機轉
Tau蛋白的磷酸化是最常見的轉錄後修飾，病理現象發現tau磷酸化增加，降
低與微管的結合力，導致神經細胞中的細胞骨架解離，tau蛋白自我聚集形成
paired helical filaments (PHF)，蛋白上MTBD的R3及R2各有一段motif：PHF6
及PHF6*，會發生交互作用形成dimerisation，造成蛋白的錯誤摺疊以及寡聚
(oligomerization)形成不可溶的沉積，隨後發生神經纖維纏結(neurofibrillary
tangles, NFT)，tau聚集的原因有基因突變、異構物沉積以及轉錄後修飾，目前
已確認此現象會對細胞造成毒性，但NFT是否有毒性仍具爭議。
動物模式
現今已有好幾種研究tauopathy的小鼠模式，或著會同時表現其他神經退化
性疾病相關基因(例如阿茲海默症表現突變的APP)，以利致病機轉探討、探針及
新藥開發，以下介紹幾種常見的基因轉殖小鼠。
動物模式名稱 突變基因 病理狀態(依月齡排序)
3xTg Transgenic： 4月齡：認知損害，由於海馬迴及杏仁核有
APP Aβ累積在神經內，導致長期記憶受損。
KM670/671N 4-6月齡：在額葉皮質細胞外發生Aβ沉積。
L 6月齡：突觸傳遞功能損傷。
MAPT P301L 12月齡：海馬迴CA1出現高度磷酸化tau。
PSEN1
M146V
rTg4510 Transgenic： 2.5-4 月 齡 ： 空 間 記 憶 障 礙 ， 2.5 月 有
MAPT P301L pretangles，4個月皮質及5.5個月出現類似
tangle的物質。
5.5-8.5月齡：海馬迴CA1大量神經元減少，
腦體積大幅降低。
沒有plaques。
Tau P301S Transgenic： 3-6月齡：海馬迴CA3突觸功能受損。
(Line PS19) MAPT P301S 6月齡：新皮質、杏仁核、海馬迴、腦幹和
脊髓產生漸進式的NFT。海馬迴CA1的突觸
傳遞受到影響，並有空間記憶障礙。
9-12月齡：海馬迴、內嗅皮質區神經元減少，
12月齡時杏仁核及新皮質更嚴重。
沒有plaques。
參考文獻：
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2. Acta Neuropathol (2017) 133:665–704
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5. ALZFORUM
