胃腸道基質細胞瘤(GIST):
胃腸道基質細胞瘤為胃腸道最常見的「非上皮」的腫瘤,但僅佔所有胃腸道癌症的1%,大部分發生於中老年人(60~70歲),一般認為GIST是由胃腸壁間質層的Cajal細胞(ICC)或由幹細胞所長出來的,這些ICC細胞常被稱為胃腸道的調節器,調控腸壁自主神經和平滑肌間的協調,使腸道正常蠕動。
GIST生長的部位:
GIST可發生在胃腸道任何的部位,也可發生在網膜、腸繫膜和後腹膜。而肝臟(~65%)和腹膜為GIST最常轉移的部位。
GIST常見的症狀表現:
小的GIST一般沒有症狀,雖著腫瘤的變大可能引起以下的症狀:
GIST的分子病理診斷:
1998年Hirota等發現超過90%的GIST會過度表現KIT(CD117)蛋白,它是屬於在細胞膜上的酪氨酸激酶受體(RTK)基因突變而過度表現產生的;而另外在2003年又發現有5~10%的GIST含有另外的RTK基因突變而會過度表現血小板衍生成長因子-α(PDGFRA)。
病理科醫師利用免疫組織化學染色的方法來檢驗腫瘤KIT蛋白的表現,而一般其它腹部的腫瘤並不會有KIT蛋白的表現,而有 2/3的GIST也同時表現CD34(胃:85%;小腸:50%),此外GIST也會表現蛋白質激酶C-θ。
此外,病理科醫師也會以在顯微鏡高倍視野(HPF)下看到的腫瘤細胞細胞分裂的比率高低,或以免疫組織化學染色法染Ki-67,來評量細胞的分化程度和增殖的速度。
GIST的基因突變:
大約80%的GIST會有酪氨酸激酶受體KIT的致癌基因突變,目前已發現GIST的KIT有 5個不同外顯子(exon)的基因突變-exon 11 (67%), exon 9 (10%), and exons 8, 13, and 17 (3%),而不同部位的GIST常表現不同KIT基因突變的變異,如:exon 8 (小腸)、exon 9 (小腸、大腸)、而exon 11, 13, 17 (所有部位);另外約5~7%的GIST會有PDGFRA的基因突變在exon 12, 14和18的位置,通常發生在胃的GIST;然而,有10~15%的GIST臨床上無法測得KIT或PDGFRA的基因突變。
#改編自Heinrich MC, Corless CL, etc. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003, 21: 4342–434. & PDGFRA-activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003, 299: 708–710.
GIST的惡性傾向:
臨床上GIST腫瘤的行為有高度的差異性,但所有GIST皆被認為具惡性傾向。目前根據「腫瘤的大小」、「細胞分裂的情況」和「部位」來分類其惡性傾向的相對風險:
AJCC第八版(2017)各部位的分期如下:
分期 |
T |
N |
M |
細胞分裂比率 |
胃GIST疾病惡化的機率 |
ⅠA期 |
T1~2 |
N0 |
M0 |
低 |
0~2 |
ⅠB期 |
T3 |
N0 |
M0 |
低 |
3~4 |
Ⅱ期
|
T1~2 |
N0 |
M0 |
高 |
0~16 |
T4 |
N0 |
M0 |
低 |
12 |
|
ⅢA期 |
T3 |
N0 |
M0 |
高 |
55 |
ⅢB期 |
T4 |
N0 |
M0 |
高 |
86 |
Ⅳ期
|
Tany |
N1 |
M0 |
Any |
|
Tany |
Nany |
M1 |
Any |
|
分期 |
T |
N |
M |
細胞分裂比率 |
小腸GIST疾病惡化的機率 |
Ⅰ期 |
T1~2 |
N0 |
M0 |
低 |
0~4 |
Ⅱ期 |
T3 |
N0 |
M0 |
低 |
24 |
ⅢA期
|
T1 |
N0 |
M0 |
高 |
50 |
T4 |
N0 |
M0 |
低 |
52 |
|
ⅢB期 |
T2~4 |
N0 |
M0 |
高 |
73~90 |
Ⅳ期
|
Tany |
N1 |
M0 |
Any |
|
Tany |
Nany |
M1 |
Any |
|
*Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Seminars in diagnostic pathology. May 2006;23(2):70-83.
T:腫瘤的大小治療:
【※其他臨床臨床試驗中的其他靶標的藥物:如:HSP90 抑制劑、KIT&PDGFR下游路徑(e.g. RAS/RAF/MEK/ERK/MAPR, AKT, mTOR, PI3K)的抑制劑、IGF路徑的抑制劑、等。】
對Imatinib治療的反應率 :
KIT 基因突變的狀態 | |||
exon 11 | exon 9 | 無突變 | |
反應率 | 65-67% | 34-40% | 23-40% |
疾病惡化率 | 3% | 17% | 19% |
疾病無惡化的生存期 | 19-27個月 | 9-10個月 | 8-15個月 |
彙編自SWOG S0033 and EROTC phase III trials (Debiec-Rychter M, et al. Eur J Cancer 42 (8): 1093-103, 2006. & Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-7, 3s, 2005. )
※一般GIST KIT exon 11位置發生基因突變者,其預後較佳,但使用Imatinib治療一段時間後,容易發展出另一exon的基因突變;而exon 9位置突變者,腫瘤的行為常較具侵略性,臨床上常需使用較高劑量的Imatinib來治療。
※PDGFRα基因突變:主要發生基因突變的位置在exon12, 14和18,其中以PDGFRα exon 18 D842V位置發生基因突變的比率最高(佔所有PDGFRα突變的~60%),遺憾的是具有PDGFRα exon 18 D842V突變的GISTs對現有的酪氨酸激酶抑制劑(如:Imatinib、Sunitinib、Nilotinib、等)藥物的治療常具有抗藥性、反應不佳。未來較有潛力的藥物,如:Crenolanib(屬於PDGFR的抑制劑)等藥正在進行臨床試驗中,希望會有較好的療效。
標靶治療藥物常見的副作用:
Imatinib治療常見的副作用:☆葡萄柚汁、鳳梨、木瓜、楊桃 、紅石榴果汁、等水果,或某些藥物(如:clarithromycin, chloramphenicol, ketoconazole等)會抑制Cytochrome P450 3A4(主要存於肝臟)的作用;而某些藥物(如:carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, pioglitazone, glucocorticoids等)會促進Cytochrome P450 3A4的作用, 影響imitinib,sunitinib或regorafenib藥物的代謝,應儘量避免一起服用,以免影響藥物的治療效果或增加產生副作用的機會。
Imatinib (Glivec)、 Sunitinib (Sutent)以及Regorafenib (Stivarga)用於GIST的健保藥品給付規定:
一、Imatinib (Glivec):(102/9/1)
二、Sunitinib (Sutent):
三、Regorafenib (Stivarga):