長庚兒童過敏氣喘風濕科-小兒風濕中心

兒童風濕病

黃璟隆
長庚兒童醫院兒童內科部

一、台灣兒童期類風濕性關節炎及紅斑性狼瘡之盛行率：

利用健保資料庫之統計分析，臺灣地區兒童期類風濕性關節炎之盛行率為每十萬人有3.8人 (男生3.5/100,000；女生4.1/100,000)，而兒童期系統性紅斑性狼瘡( Juvenile Onset Systemic Lupus Erythematosus, SLE )為每十萬人有6.3人 (男生1.8/100,000；女生11.2/100,000，Clin Exp Rheumatol 2004；22：776-780)。由此盛行率的資料，顯示臺灣地區兒童期類風濕性關節炎的盛行率比日本的0.8/100,000高，但比歐美國家低 (約8-30/100,000)。不同種族、不同地域有著不同的盛行率。

二、臺灣兒童期類風濕性關節炎(JRA)之臨床特徵：

利用228位兒童期類風濕性關節炎患者 (男：女,1.8：1) 之臨床資料分析，我們發現56%兒童患者屬pauciarticular type，36%屬polyarticular type，另外8%屬systemic type，這些病人中有5.7%病人患有慢性葡萄膜炎 (chronic uveitis)，若用這些資料與國外分析比較，可發現臺灣的男生比女生更容易罹患類風濕性關節炎，而且罹患慢性葡萄膜炎的機會比國外低( J Microbiol Immunol Infect 2001；34：211-214)，這些資料表示不同種族、不同地域有著不同性狀之表現，臺灣地區的兒童風濕病在遺傳上、在臨床表現上可能與歐美不同。

三、臺灣兒童期類風濕性關節炎患者，其HLA-DRB1、抗原表現與白種人不同：

臺灣兒童期類風濕性關節炎患者，polyarticular 及pauciarticular type，其HLA-DRB 1*0405為多，反之若屬systemic type則其HLA-DRB1 *1502為多，此資料顯示臺灣地區polyarticular and pauciarticular type，兒童期類風濕性關節炎患者，其HLA-DRB1與日本相似，但又與歐美、白人不同。(Eur J Immunogenet 2004；31：185-188)

四、兒童期類風濕性關節炎預後之相關研究：

(a)利用病人長時期追蹤獲得之血液及關節液來研究黏性分子 (adhesion molecules)與關節炎機轉，發現systemic type兒童期類風濕性關節炎患者，其血液中E-selectin,ICAM-1濃度皆比polyarticular及pauciarticular type高，另外利用病人縱貫性系列(longitudinal study)血液的研究，亦發現當病人恢復至remission 時，雖然E-selectin與ICAM-1比Active時期低，但卻不會恢復至健康對照組兒童的濃度，意味著，雖然這些關節炎患者，外表上已無關節炎症狀，血液中acute phase reactant (ESR,CRP) 亦恢復正常，但關節中仍有subclinical 發炎持續存在，因而關節炎仍然會復發，尤其E-selectin越高者，越可能復發。研究更清楚給予兒童期類風濕性關節炎所謂”in remission”患者，仍有可能復發，”in remission”之病人需要更久的治療，尤其對那些”in remission”的關節炎病童，但血液中E-selectin仍高的病人，更應該要持續治療，以防復發。(Annals of Rheumatic Disease 2002；61：167-170)

(b)趨化激素RANTES與MCP-1是兒童期類風濕性關節炎疾病活動度的敏感指標：一個六年期縱貫性(6-year longitudinal)探討趨化激素RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted)與MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1)在兒童期類風濕性關節病童血清與關節液中的表現，同時探討病童關節液對單核白血球的趨化能力之影響並分析趨化激素在關節炎扮演的角色，進一步分析抗RANTES單株抗體與抗MCP-1單株抗體是否能中和關節液對單核白血球的趨化能力，以探討趨化激素扮演的角色。研究的結果發現，儘管RANTES與MCP-1的血清濃度在治療後明顯下降，但兩者在緩解期的血清濃度依然比正常人來得高。緩解期的RANTES血清濃度與緩解時間長短呈現負相關。若緩解期RANTES血清濃度較低則緩解時間長，若緩解期RANTES血清濃度持續偏高，疾病常常很快復發。抗RANTES單株抗體與抗MCP-1單株抗體皆能有效抑制關節液對單核白血球的趨化能力。結論顯示，血清趨化激素濃度是兒童期類風濕性關節炎疾病活動度的高度敏感指標，比我們傳統上臨床所使用的發炎指標更為準確。(Arthritis and Rheumatism 2006; 54: 2585-93)

近期研究計畫

中文名稱
探討甘露糖結合凝集素基因多型性在全身性紅斑性狼瘡的病理機轉及對感染感受性之重要性

英文名稱
Determine the Significance of Mannose-Binding Lectin and Associated Gene Polymorphisms in the Pathogenesis and Susceptibility to Infection in Systemic Lupus Erythematosus

摘要：
全身性紅斑性狼瘡是兒童時期及成人時期常見的結締組織疾病之一，通常會造成嚴重的合併症及死亡。紅斑性狼瘡的主要特徵是因為自身產生的抗體去攻擊自己體內的組織，造成急性發炎而損及重大器官。造成此病的病因是多發性的，跟環境亦或遺傳都有相關。目前跟遺傳因素較相關的致病因是補體系統的缺乏，特別是補體中的C1q缺乏，這跟紅斑性狼瘡的嚴重度是有相關的。
最近許多關於甘露糖結合凝集素(mannose-binding lectin)的研究發現，其在人類先天免疫系統上扮演著重要的角色，且它的結構和C1q極為相似。甘露糖結合凝集素提供了另一條補體活化的路徑，它的缺乏目前已經證實和許多疾病有關，此凝集素同時也參與了進行發炎反應的調控。
補體中C1q的缺乏已經證實和紅斑性狼瘡相關，我們因此推測結構和C1q類似的甘露糖結合凝集素缺乏亦會造成許多相關的自體免疫疾病。甘露糖結合凝集素可以和凋零細胞的脆片相結合，以利吞噬細胞的進一步吞噬代謝，而當此凝集素缺乏時，凋零細胞無法被吞噬，進而引發下一步的自體免疫反應，因此我們推論此機制和紅斑性狼瘡的發生相關。在此同時，甘露糖結合凝集素缺乏亦是造成狼瘡病人容易得到感染的原因。
近年來一些關於甘露糖結合凝集素的單一核酸多型性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)變異已被發現，而這些變異的基因會影響甘露糖結合凝集素功能的表現，我們可以合理的推測這些SNPs極有可能會影響人類對紅斑性狼瘡的遺傳感受性或者疾病嚴重度。再者，若能建立甘露糖結合凝集素基因變異和紅斑性狼瘡疾病的進展之間的相關性，不管是對紅斑性狼瘡致病因的了解或是治療都有莫大的幫助。
我們一向對於全身性紅斑性狼瘡的相關研究有高度的興趣，也在國內外許多知名醫學期刊發表我們的研究成果，目前雖然有許多關於甘露糖結合凝集素缺乏在成人紅斑性狼瘡的研究，但目前尚無一致定論，且針對孩童紅斑性狼瘡的相關資料仍然缺乏。我們擬定了這份研究計畫，預計研究90位紅斑性狼瘡的病童，90個全身性紅斑性狼瘡的成人患者，及90位年齡性別相仿之健康對照組，應用限制酶片段多型系分析(PCR-RFLP)的方法來作基因型態分析，並利用酵素連結免疫螢光吸附分析法(ELISA)來分析患者及正常對照組中血清甘露糖結合凝集素的濃度。