嘉義長庚紀念醫院

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胃腸道基質細胞瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor)

 

胃腸道基質細胞瘤(GIST):

胃腸道基質細胞瘤為胃腸道最常見的「非上皮」的腫瘤,但僅佔所有胃腸道癌症的1%,大部分發生於中老年人(60~70歲),一般認為GIST是由胃腸壁間質層的Cajal細胞(ICC)或由幹細胞所長出來的,這些ICC細胞常被稱為胃腸道的調節器,調控腸壁自主神經和平滑肌間的協調,使腸道正常蠕動。

 

GIST生長的部位:

GIST可發生在胃腸道任何的部位,也可發生在網膜、腸繫膜和後腹膜。GIST distribution

  • 食道:≤1%

  • 胃:40~60%(最常見)

  • 十二指腸:5%

  • 空/迴腸:25~30%

  • 大腸:5~15%

而肝臟(~65%)和腹膜為GIST最常轉移的部位。

 

GIST常見的症狀表現:

小的GIST一般沒有症狀,雖著腫瘤的變大可能引起以下的症狀:

  • 胃腸道出血:40%

  • 腹部腫塊:40%

  • 胃腸不舒服、腹脹、腹痛:20%

  • 腸阻塞:25~40%

  • 貧血

  • 疲累

 

GIST的分子病理診斷:

1998年Hirota等發現超過90%的GIST會過度表現KIT(CD117)蛋白,它是屬於在細胞膜上的酪氨酸激酶受體(RTK)基因突變而過度表現產生的;而另外在2003年又發現有5~10%的GIST含有另外的RTK基因突變而會過度表現血小板衍生成長因子-α(PDGFRA)。

病理科醫師利用免疫組織化學染色的方法來檢驗腫瘤KIT蛋白的表現,而一般其它腹部的腫瘤並不會有KIT蛋白的表現,而有 2/3的GIST也同時表現CD34(胃:85%;小腸:50%),此外GIST也會表現蛋白質激酶C-θ。

此外,病理科醫師也會以在顯微鏡高倍視野(HPF)下看到的腫瘤細胞細胞分裂的比率高低,或以免疫組織化學染色法染Ki-67,來評量細胞的分化程度和增殖的速度。

 

GIST的基因突變:

大約80%的GIST會有酪氨酸激酶受體KIT的致癌基因突變,目前已發現GIST的KIT有 5個不同外顯子(exon)的基因突變-exon 11 (67%), exon 9 (10%), and exons 8, 13, and 17 (3%),而不同部位的GIST常表現不同KIT基因突變的變異,如:exon 8 (小腸)、exon 9 (小腸、大腸)、而exon 11, 13, 17 (所有部位);另外約5~7%的GIST會有PDGFRA的基因突變在exon 12, 14和18的位置,通常發生在胃的GIST;然而,有10~15%的GIST臨床上無法測得KIT或PDGFRA的基因突變。

GIST gene mutation

#改編自Heinrich MC, Corless CL, etc. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003, 21: 4342–434. & PDGFRA-activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003, 299: 708–710.

 

GIST的惡性傾向:

臨床上GIST腫瘤的行為有高度的差異性,但所有GIST皆被認為具惡性傾向。目前根據「腫瘤的大小」、「細胞分裂的情況」和「部位」來分類其惡性傾向的相對風險:

AJCC第八版(2017)各部位的分期如下:

  1. 胃和網膜的GIST

分期

T

N

M

細胞分裂比率

胃GIST疾病惡化的機率
(%)*

ⅠA期

T1~2

N0

M0

0~2

ⅠB期

T3

N0

M0

3~4

Ⅱ期

 

T1~2

N0

M0

0~16

T4

N0

M0

12

ⅢA期

T3

N0

M0

55

ⅢB期

T4

N0

M0

86

Ⅳ期

 

Tany

N1

M0

Any

 

Tany

Nany

M1

Any

 

 

  1. 小腸、食道、結直腸、腸繫膜、腹膜的GIST

分期

T

N

M

細胞分裂比率

小腸GIST疾病惡化的機率
(%)*

Ⅰ期

T1~2

N0

M0

0~4

Ⅱ期

T3

N0

M0

24

ⅢA期

 

T1

N0

M0

50

T4

N0

M0

52

ⅢB期

T2~4

N0

M0

73~90

Ⅳ期

 

Tany

N1

M0

Any

 

Tany

Nany

M1

Any

 

*Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Seminars in diagnostic pathology. May 2006;23(2):70-83.

T:腫瘤的大小

T1:≤2公分; T2:2~5公分; T3:5~10公分; T4:>10公分

N:局部淋巴結轉移的情形

N0:無局部淋巴結轉移; N1:有局部淋巴結轉移

M:遠處轉移的情形

M0:無遠處轉移; M1:有遠處轉移

Mitotic rate:細胞分裂的比率

低:≤5/50 HPF(或每5mm2 )

高:>5/50 HPF 或每5mm2 )

 

治療:

  1. 內視鏡切除:1~2公分胃的GIST,可考慮追踪或內視鏡切除,但內視鏡切除仍有爭議,因GIST屬於黏膜下層腫瘤,內視鏡切除有切緣陽性(positive margin)、腫瘤溢出(tumor spillage)和器官穿孔的風險。

  2. 手術切除:治療GIST最好治療選擇,提供病人治癒的希望。

    • ≥2公分的GIST建議切除。

    • 腹腔鏡微創手術:大多數胃的GIST皆能以腹腔鏡手術做部分胃切除術。

    • 對於局部晚期、或不明確是否能完全切除的腫瘤:建議先以口服酪氨酸激酶(tyrosine kinase)抑制劑(如:Imatinib)治療3~9個月,再評估是否能接受手術切除腫瘤。

    • 復發、或轉移性GIST的再次手術: 專家建議在服用酪氨酸激酶抑制劑疾病控制穩定6~12個月後,進行再次手術治療。

      • 約25~30%復發或轉移的病人可再次接受手術切除治療。

      • 可切除的GIST肝臟轉移腫瘤,5年的存活率可達27~34%。

  3. 標靶藥物治療—酪氨酸激酶抑制劑:

    • Imatinib (Gleevec):

      • 在2001年之前,手術是GIST唯一有效的治療,但大約有一半的病人無法完全切除腫瘤,存活的中位數僅10~23個月。但隨著小分子酪氨酸激酶抑制劑(如:Imatinib, Glivec)的使用,使得晚期的GIST其存活的中位數可大幅增加至60個月。並且也可大幅減少手術後腫瘤復發的機會。

      • 目前建議任何≥3公分的GIST可使用Imitinib做為術後的輔助性治療。

      • Imatinib目前為GIST合併肝臟轉移的第一線治療,對標靶藥物治療後仍殘留腫瘤或疾病惡化者,可考慮進一步進行肝臟手術治療、射頻熱燒灼術(RFA)或肝動脈栓塞治療(TACE)、等替代療法。

      • 80%GIST對Imitinib會有反應,但卻很少能完全治癒,大部分一開始對Imitinib有療效的病人,可能因腫瘤基因的突變增加,往往平均在2年後疾病開始惡化,少部分病人須增加Imitinib的劑量,或嘗試第二線標靶藥,如:Sunitinib(Sutent)。

        • 在Imitinib治療後exon 9突變的病人約2成會發展出2次的基因突變;而一開始為exon 11突變的病人則超過7成會產生2次的基因突變,而對Imitinib產生抗藥性。

    • Sunitinib (Sutent):為多靶標的酪氨酸激酶受體抑制劑(含:抑制PDGF和VEGF受體) ,其對exon 13或14突變的GIST具有療效,而對exon 17或18突變者則無效,為第二線的標靶藥。

    • Regorafenib (Stivarga):為多靶標的酪氨酸激酶受體抑制劑(含:抑制VEFFR2和TIE2受體)於2013年2月獲得美國FDA的認證,為第3個GIST的治療藥物,主要用於先前接受過Imitinib 和Sunitinib治療但疾病無法手術切除的局部晚期或轉移的GIST,屬於第三線的標靶藥。(Regorafenib在台灣於2016年8月納入健保給付)。

    • 臨床試驗中的酪氨酸激酶抑制劑類的標靶藥物:如:Nilotinib (Tasigna), Pazopanib (Votrient), Dasatinib (Dasatinib), Crenolanib (CP-868,596), Masitinib (AB1010)、等藥物。

【※其他臨床臨床試驗中的其他靶標的藥物:如:HSP90 抑制劑、KIT&PDGFR下游路徑(e.g. RAS/RAF/MEK/ERK/MAPR, AKT, mTOR, PI3K)的抑制劑、IGF路徑的抑制劑、等。】

 

對Imatinib治療的反應率 :

  KIT 基因突變的狀態
exon 11 exon 9 無突變
反應率 65-67% 34-40% 23-40%
疾病惡化率 3% 17% 19%
疾病無惡化的生存期 19-27個月 9-10個月 8-15個月

彙編自SWOG S0033 and EROTC phase III trials (Debiec-Rychter M, et al. Eur J Cancer 42 (8): 1093-103, 2006. & Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-7, 3s, 2005. )

※一般GIST KIT exon 11位置發生基因突變者,其預後較佳,但使用Imatinib治療一段時間後,容易發展出另一exon的基因突變;而exon 9位置突變者,腫瘤的行為常較具侵略性,臨床上常需使用較高劑量的Imatinib來治療。

※PDGFRα基因突變:主要發生基因突變的位置在exon12, 14和18,其中以PDGFRα exon 18 D842V位置發生基因突變的比率最高(佔所有PDGFRα突變的~60%),遺憾的是具有PDGFRα exon 18 D842V突變的GISTs對現有的酪氨酸激酶抑制劑(如:Imatinib、Sunitinib、Nilotinib、等)藥物的治療常具有抗藥性、反應不佳。未來較有潛力的藥物,如:Crenolanib(屬於PDGFR的抑制劑)等藥正在進行臨床試驗中,希望會有較好的療效。

 

標靶治療藥物常見的副作用:

Imatinib治療常見的副作用:

  • 體液滯留(特別是眼眶周圍水腫、四肢水腫;偶然會有肋膜積液或腹水)。 (~75%)
  • 腹瀉。
  • 嘔心。
  • 疲倦。
  • 肌肉痙攣。
  • 腹痛。
  • 皮疹。
  • 輕度貧血(巨球性)。

     

Sunitinib治療常見的副作用:

  • 疲倦。
  • 噁心和嘔吐。
  • 貧血。
  • 嗜中性白血球减少症。
  • 腹瀉。
  • 腹痛。
  • 黏膜炎
  • 厭食症
  • 皮膚或頭髮顏色改變。
  • 甲狀腺機能低下。
  • 出血。
  • 發燒。
  • 手足症候群。
  • 血壓變高。
  • 心臟衰竭。
  • 肝毒性。

 

Regorafenib治療常見的副作用:

  • 疲倦。
  • 胃腸方面副作用:如:腹瀉、口腔黏膜炎、食慾降低、噁心、嘔吐、等。
  • 手足症候群。
  • 貧血。
  • 白血球减少。
  • 血小板減少。
  • 血壓變高。
  • 肝功能異常。
  • 電解質異常:如:低血磷、低血鈉、低血鉀、低血鈣、等。
  • 蛋白尿
  • 感染
  • 甲狀腺機能低下。
  • 發燒。
  • 出血。

☆葡萄柚汁、鳳梨、木瓜、楊桃 、紅石榴果汁、等水果,或某些藥物(如:clarithromycin, chloramphenicol, ketoconazole等)會抑制Cytochrome P450 3A4(主要存於肝臟)的作用;而某些藥物(如:carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, pioglitazone, glucocorticoids等)會促進Cytochrome P450 3A4的作用, 影響imitinib,sunitinib或regorafenib藥物的代謝,應儘量避免一起服用,以免影響藥物的治療效果或增加產生副作用的機會。

 

Imatinib (Glivec)、 Sunitinib (Sutent)以及Regorafenib (Stivarga)用於GIST的健保藥品給付規定:

一、Imatinib (Glivec):(102/9/1)

(1)治療成年人無法手術切除或轉移的惡性胃腸道基質瘤。

(2)作為成人胃腸道基質瘤完全切除後之術後輔助治療,符合下列一項條件可使用3年,須事前審查核准後使用。

A. 腫瘤大於10公分。

B. 有絲分裂指數> 10/50 HPF( high power field)。

C. 腫瘤大於5公分且有絲分裂指數> 5/50 HPF( high power field)。

D. 腫瘤破裂。

二、Sunitinib (Sutent):

(1)限用於以imatinib治療期間出現疾病惡化或對該藥出現不能忍受之腸胃道間質腫瘤。

(2)若使用本藥品出現疾病惡化或無法忍受其副作用,不得替換使用imatinib治療。

(3)需經事前審查核准後使用,送審時須檢送病歷及對imatinib耐受性不良或無效之證明。

三、Regorafenib (Stivarga):

(1)先前曾接受imatinib 與sunitinib治療的局部晚期、無法切除或轉移性的胃腸道間質瘤患者。

(2)需經事前審查核准後使用,每次申請之療程以3個月為限,送審時需檢送影像資料,每3個月評估一次。

     
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