胃腸道基質細胞瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor)

胃腸道基質細胞瘤（GIST）：

胃腸道基質細胞瘤為胃腸道最常見的「非上皮」的腫瘤，但僅佔所有胃腸道癌症的1%，大部分發生於中老年人（60～70歲），一般認為GIST是由胃腸壁間質層的Cajal細胞（ICC）或由幹細胞所長出來的，這些ICC細胞常被稱為胃腸道的調節器，調控腸壁自主神經和平滑肌間的協調，使腸道正常蠕動。

GIST生長的部位：

GIST可發生在胃腸道任何的部位，也可發生在網膜、腸繫膜和後腹膜。

• 食道：≤1%

• 胃：40～60%（最常見）

• 十二指腸：5%

• 空/迴腸：25～30%

• 大腸：5～15%

而肝臟（～65%）和腹膜為GIST最常轉移的部位。

GIST常見的症狀表現：

小的GIST一般沒有症狀，雖著腫瘤的變大可能引起以下的症狀：

• 胃腸道出血：40%

• 腹部腫塊：40%

• 胃腸不舒服、腹脹、腹痛：20%

• 腸阻塞：25～40%

• 貧血

• 疲累

GIST的分子病理診斷：

1998年Hirota等發現超過90%的GIST會過度表現KIT（CD117)蛋白，它是屬於在細胞膜上的酪氨酸激酶受體(RTK)基因突變而過度表現產生的；而另外在2003年又發現有5～10%的GIST含有另外的RTK基因突變而會過度表現血小板衍生成長因子-α（PDGFRA）。

病理科醫師利用免疫組織化學染色的方法來檢驗腫瘤KIT蛋白的表現，而一般其它腹部的腫瘤並不會有KIT蛋白的表現，而有 2/3的GIST也同時表現CD34（胃：85%；小腸：50%），此外GIST也會表現蛋白質激酶C-θ。

此外，病理科醫師也會以在顯微鏡高倍視野（HPF)下看到的腫瘤細胞細胞分裂的比率高低，或以免疫組織化學染色法染Ki-67，來評量細胞的分化程度和增殖的速度。

GIST的基因突變：

大約80%的GIST會有酪氨酸激酶受體KIT的致癌基因突變，目前已發現GIST的KIT有 5個不同外顯子(exon)的基因突變－exon 11 (67%), exon 9 (10%), and exons 8, 13, and 17 (3%)，而不同部位的GIST常表現不同KIT基因突變的變異，如：exon 8 (小腸)、exon 9 (小腸、大腸)、而exon 11, 13, 17 (所有部位)；另外約5～7%的GIST會有PDGFRA的基因突變在exon 12, 14和18的位置，通常發生在胃的GIST；然而，有10～15%的GIST臨床上無法測得KIT或PDGFRA的基因突變。

#改編自Heinrich MC, Corless CL, etc. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003, 21: 4342–434. & PDGFRA-activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003, 299: 708–710.

GIST的惡性傾向：

臨床上GIST腫瘤的行為有高度的差異性，但所有GIST皆被認為具惡性傾向。目前根據「腫瘤的大小」、「細胞分裂的情況」和「部位」來分類其惡性傾向的相對風險：

AJCC第八版(2017)各部位的分期如下：

1. 胃和網膜的GIST

2. 小腸、食道、結直腸、腸繫膜、腹膜的GIST

*Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Seminars in diagnostic pathology. May 2006;23(2):70-83.

T:腫瘤的大小

T1:≤2公分； T2：2～5公分； T3:5~10公分； T4:＞10公分

N：局部淋巴結轉移的情形

N0:無局部淋巴結轉移； N1：有局部淋巴結轉移

M：遠處轉移的情形

M0：無遠處轉移； M1:有遠處轉移

Mitotic rate:細胞分裂的比率

低：≤5/50 HPF(或每5mm2 ）

高:＞5/50 HPF 或每5mm2 ）

治療：

1. 內視鏡切除：1～2公分胃的GIST，可考慮追踪或內視鏡切除，但內視鏡切除仍有爭議，因GIST屬於黏膜下層腫瘤，內視鏡切除有切緣陽性（positive margin）、腫瘤溢出（tumor spillage)和器官穿孔的風險。

2. 手術切除：治療GIST最好治療選擇，提供病人治癒的希望。

   • ≥2公分的GIST建議切除。

   • 腹腔鏡微創手術：大多數胃的GIST皆能以腹腔鏡手術做部分胃切除術。

   • 對於局部晚期、或不明確是否能完全切除的腫瘤：建議先以口服酪氨酸激酶（tyrosine kinase)抑制劑（如：Imatinib)治療3～9個月，再評估是否能接受手術切除腫瘤。

   • 復發、或轉移性GIST的再次手術： 專家建議在服用酪氨酸激酶抑制劑疾病控制穩定6～12個月後，進行再次手術治療。

     • 約25～30%復發或轉移的病人可再次接受手術切除治療。

     • 可切除的GIST肝臟轉移腫瘤，5年的存活率可達27～34%。

3. 標靶藥物治療—酪氨酸激酶抑制劑：

   • Imatinib (Gleevec):

     • 在2001年之前，手術是GIST唯一有效的治療，但大約有一半的病人無法完全切除腫瘤，存活的中位數僅10～23個月。但隨著小分子酪氨酸激酶抑制劑（如：Imatinib, Glivec)的使用，使得晚期的GIST其存活的中位數可大幅增加至60個月。並且也可大幅減少手術後腫瘤復發的機會。

     • 目前建議任何≥3公分的GIST可使用Imitinib做為術後的輔助性治療。

     • Imatinib目前為GIST合併肝臟轉移的第一線治療，對標靶藥物治療後仍殘留腫瘤或疾病惡化者，可考慮進一步進行肝臟手術治療、射頻熱燒灼術（RFA）或肝動脈栓塞治療（TACE）、等替代療法。

     • 80%GIST對Imitinib會有反應，但卻很少能完全治癒，大部分一開始對Imitinib有療效的病人，可能因腫瘤基因的突變增加，往往平均在2年後疾病開始惡化，少部分病人須增加Imitinib的劑量，或嘗試第二線標靶藥，如：Sunitinib（Sutent）。

       • 在Imitinib治療後exon 9突變的病人約2成會發展出2次的基因突變；而一開始為exon 11突變的病人則超過7成會產生2次的基因突變，而對Imitinib產生抗藥性。

   • Sunitinib (Sutent):為多靶標的酪氨酸激酶受體抑制劑（含：抑制PDGF和VEGF受體） ，其對exon 13或14突變的GIST具有療效，而對exon 17或18突變者則無效，為第二線的標靶藥。

   • Regorafenib (Stivarga)：為多靶標的酪氨酸激酶受體抑制劑（含：抑制VEFFR2和TIE2受體）於2013年2月獲得美國FDA的認證，為第3個GIST的治療藥物，主要用於先前接受過Imitinib 和Sunitinib治療但疾病無法手術切除的局部晚期或轉移的GIST，屬於第三線的標靶藥。（Regorafenib在台灣於2016年8月納入健保給付）。

   • 臨床試驗中的酪氨酸激酶抑制劑類的標靶藥物：如：Nilotinib (Tasigna), Pazopanib (Votrient), Dasatinib (Dasatinib), Crenolanib (CP-868,596), Masitinib (AB1010)、等藥物。

【※其他臨床臨床試驗中的其他靶標的藥物：如：HSP90 抑制劑、KIT&PDGFR下游路徑（e.g. RAS/RAF/MEK/ERK/MAPR, AKT, mTOR, PI3K）的抑制劑、IGF路徑的抑制劑、等。】

 

對Imatinib治療的反應率 ：

彙編自SWOG S0033 and EROTC phase III trials （Debiec-Rychter M, et al. Eur J Cancer 42 (8): 1093-103, 2006. & Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-7, 3s, 2005. ）

※一般GIST KIT exon 11位置發生基因突變者，其預後較佳，但使用Imatinib治療一段時間後，容易發展出另一exon的基因突變；而exon 9位置突變者，腫瘤的行為常較具侵略性，臨床上常需使用較高劑量的Imatinib來治療。

※PDGFRα基因突變：主要發生基因突變的位置在exon12， 14和18,其中以PDGFRα exon 18 D842V位置發生基因突變的比率最高（佔所有PDGFRα突變的~60%），遺憾的是具有PDGFRα exon 18 D842V突變的GISTs對現有的酪氨酸激酶抑制劑（如：Imatinib、Sunitinib、Nilotinib、等）藥物的治療常具有抗藥性、反應不佳。未來較有潛力的藥物，如：Crenolanib（屬於PDGFR的抑制劑）等藥正在進行臨床試驗中，希望會有較好的療效。

標靶治療藥物常見的副作用：

Imatinib治療常見的副作用：

• 體液滯留（特別是眼眶周圍水腫、四肢水腫；偶然會有肋膜積液或腹水）。 (~75%)
• 腹瀉。
• 嘔心。
• 疲倦。
• 肌肉痙攣。
• 腹痛。
• 皮疹。
• 輕度貧血（巨球性）。

   

Sunitinib治療常見的副作用：

• 疲倦。
• 噁心和嘔吐。
• 貧血。
• 嗜中性白血球减少症。
• 腹瀉。
• 腹痛。
• 黏膜炎
• 厭食症
• 皮膚或頭髮顏色改變。
• 甲狀腺機能低下。
• 出血。
• 發燒。
• 手足症候群。
• 血壓變高。
• 心臟衰竭。
• 肝毒性。

Regorafenib治療常見的副作用：

• 疲倦。
• 胃腸方面副作用：如：腹瀉、口腔黏膜炎、食慾降低、噁心、嘔吐、等。
• 手足症候群。
• 貧血。
• 白血球减少。
• 血小板減少。
• 血壓變高。
• 肝功能異常。
• 電解質異常：如：低血磷、低血鈉、低血鉀、低血鈣、等。
• 蛋白尿
• 感染
• 甲狀腺機能低下。
• 發燒。
• 出血。

☆葡萄柚汁、鳳梨、木瓜、楊桃 、紅石榴果汁、等水果，或某些藥物（如：clarithromycin, chloramphenicol, ketoconazole等）會抑制Cytochrome P450 3A4（主要存於肝臟）的作用；而某些藥物（如：carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, pioglitazone, glucocorticoids等）會促進Cytochrome P450 3A4的作用， 影響imitinib，sunitinib或regorafenib藥物的代謝，應儘量避免一起服用，以免影響藥物的治療效果或增加產生副作用的機會。

Imatinib (Glivec)、 Sunitinib (Sutent)以及Regorafenib (Stivarga)用於GIST的健保藥品給付規定：

一、Imatinib (Glivec):（102/9/1）

（1）治療成年人無法手術切除或轉移的惡性胃腸道基質瘤。

（2）作為成人胃腸道基質瘤完全切除後之術後輔助治療，符合下列一項條件可使用3年，須事前審查核准後使用。

A. 腫瘤大於10公分。

B. 有絲分裂指數> 10/50 HPF( high power field)。

C. 腫瘤大於5公分且有絲分裂指數> 5/50 HPF( high power field)。

D. 腫瘤破裂。

二、Sunitinib (Sutent)：

（1）限用於以imatinib治療期間出現疾病惡化或對該藥出現不能忍受之腸胃道間質腫瘤。

（2）若使用本藥品出現疾病惡化或無法忍受其副作用，不得替換使用imatinib治療。

（3）需經事前審查核准後使用，送審時須檢送病歷及對imatinib耐受性不良或無效之證明。

三、Regorafenib (Stivarga)：

（1）先前曾接受imatinib 與sunitinib治療的局部晚期、無法切除或轉移性的胃腸道間質瘤患者。

（2）需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限，送審時需檢送影像資料，每3個月評估一次。