重覆感染與免疫不全
郭和昌 醫師 于鴻仁 醫師 王 玲醫師 楊崑德 教授
高雄長庚兒童醫院 兒童過敏免疫風濕科
常常於門診可聽到如下之主訴: 我小孩自從去年中秋節就感冒至今，已經半年多了，是不是抵抗力太弱或免疫系統出了問題。對於這個問題首先要釐清的是，很多家長常認為小孩老是發燒、咳嗽、流鼻水或拉肚子一直都沒好，但是仔細問診及分析起來其實中間絕大部份均有一定時間的無症狀期，或者數天或者一週以上。像這種情形我們只能說是較頻繁之重覆傳染，雖然臨床症狀均類似，但其致病原可能是不同的，不見得是免疫不全或缺陷。這種較頻繁之重覆傳染在學齡前之小朋友是相當常見的，尤其是剛上幼稚園之兒童，通常會有半年至一年的所謂『新生訓練期』。有學者統計這時期一個月有一次或兩次之感染仍屬可接受之範圍且通常一次的感染約一週至十來天左右。但隨著年齡之逐漸增加，常見之抗體均產生的差不多時，大部份感染的機會就會逐年降低！當然亦有些小朋友的確慢性咳嗽，流鼻水或鼻涕的時間很長，此時有一些疾病就要列入考慮如過敏、氣喘、慢性鼻竇炎、黴漿菌感染甚至肺結核等。此時可能要請教相關過敏或感染專科醫師，只要能確定診斷並對症下藥通常均能治癒或者穫得良好的控制。
何時才考慮免疫系統有缺陷呢？通常有幾個原則：常有重大之重覆感染如敗血症、腦膜炎、嚴重之肺炎或中耳炎等。或者受到罕見之病原菌感染如黴菌、真菌等感染。或者常有未癒之甲溝炎或肛門膿瘍等，就必須要考慮有否免疫系統之問題。以下本文將用些篇幅介紹免疫缺陷疾病，讓讀者有些初步之概念。免疫系統之於人體，就如同國防體系中陸海空三軍之於國家一般。若陸海空三軍任一軍種或更多之軍種出了狀況，則國家安全必定出現某特殊方面或多方面之漏洞，比如空軍出了問題則領空必定為敵所乘，必會有一定相關現象產生。反之亦然。相同的道理，免疫系統也是各司其職，當某系統出了狀況，則臨床上亦會有些特定的徵候被表現出來，為吾人所查。
免疫缺陷疾病的致病原理
人類免疫系統的作用簡單可分為第一線快速非特異性的發炎反應與較高級的特異性免疫反應。前者藉著吞噬細胞、補體和抗體的交互作用來達到防止外物侵入的目的。此類免疫功能可清除內生的變性組織和外來之細胞外生長的病原菌。所以這道初級防線若有缺陷時．臨床上所表現的症狀常是傷口反覆感染不易癒合以及易受細菌感染如細菌性肺炎，甲溝炎等。
若是病原屬於侵入細胞內的病毒，或出於自身細胞上抗原性改變所造成的病變(例如癌細胞); 人類為了辨認好細胞或壞細胞，就得發展出一套更高級且具特殊性的免疫反應來達到保護自己並清除受到侵犯及變異的細胞，即為特殊性的淋巴球免疫反應。當這類淋巴免疫反應一旦有缺陷，其症狀則是易有持續而嚴重的病毒感染和易於罹患腫瘤疾病。
歸納起來，我們身體中之免疫軍種可概分為四種1.吞噬細胞2.補體3.抗體4.細胞免疫。它們各司其職且互相支援，實在像極了陸海空三軍甚至政戰情報系統的運作模式。當上述這些缺陷是出於先天的遺傳或突變時，則為先天性免疫缺陷。反之，若因後天環境因素如病毒感染與化學冶療及免疫抑制劑作用的結果，則為後天免疫缺陷。
先天免疫缺陷疾病的分類及臨床表徵
先天免疫缺乏症大多有遺傳家族病史可尋，通常是以性聯染色體隱性遺傳(X-link recessive)和體染色體隱性遺傳(autosomal recessive)為主。還有一些則是基因突變所造成的結果，至於顯性遺傳相對而言則很少。其實俗稱"難飼養"、"發燒猝死"或"下痢不治"的嬰兒，有一部份病因即可能是先天免疫缺陷所造成。尤其是同一家族中若有好幾位成員有這種病例，則其可能性更高。如果這些病例大多以男性為好發對象，則性聯遺傳的機會較大;若是好發於近親結婚的家族．則體染色體隱性遺傳較有可能。
通常先天免疫缺陷疾病一般可分為四類:1.吞噬細胞障礙。2.補體缺陷。3.抗體缺乏。4.細胞免疫不全。
以下將其作一簡述：
吞噬細胞免疫缺陷
吞噬細胞有如人們日常生活中的清道夫！吞噬細胞有缺陷時，則口腔牙齦易發炎，肛門周圍及皮膚易長膿瘍及膿皰，嚴重時更易有細菌性中耳炎、肺炎和敗血症。另外因為吞噬細胞是發炎反應的第一線細胞，當其有缺陷時傷口的癒合也會受影響，例如臍帶不易脫落、手術傷口不癒合等均可能出現。
補體缺乏
補體具有加強發炎反應、吸引吞噬細胞及清除免疫複合體的功能。補體系統可細分為十幾個成份，相互之間有彼此增強與抑制的作用，其統合的結果主要分為三種環節:先期反應由第一補體因子(C1)而至C2到活化C3,;另外是迴路加強反應，由b因子的活化與紫質的作用而活化C4。前者主要借助於抗體的催化或免疫複合體的存在而起動;後者可以由內在或外來的抗原而激化。但其共同的路徑則是活化後段補體因子由C5的活化到C6àC7àC8àC9的形成。造成抗原、細菌和細胞的破壞。所以前段因子的缺乏易造成免疫複合體疾病與細菌性感染;而後段因子的調控異常則可能造成溶血性疾病及嚴重的淋病菌血症。
抗體缺乏症
抗體可分為五大類，即IgA、lgD、IgE、IgG和IgM抗體，都是由B淋巴球所分泌。抗體分泌的調控主要分為依賴T淋巴細胞與非依賴T淋巴細胞反應。後者主要由多醣體抗原所誘發，以分泌IgM為主，前者反應則多由含蛋白質的抗原所刺激，以分泌IgG為主。在腸胃道、呼吸道或泌尿道則可分泌IgA以作為中和外來抗原與病菌的作用。IgE的分泌則與過敏反應和對於部分寄生蟲防衛作用有關。IgD的功用目前尚不很清楚，可能與初級IgM抗體反應轉變為專一性次級IgG或IgA抗體有關。最常見的抗體缺乏症是IgA抗體缺乏，病人的臨床症狀可完全由沒有症狀至反覆性上呼吸道或腸胃道感染等不同徵候; 最值得注意的事項是可能缺乏IgA(<20 mg/dl)抗體的病人，在接受輸血時因外來血液中含有IgA抗體而引起免疫反應，在第二次輸血時有可能引起各種不同過敏休克反應。因此，IgA抗體缺乏的病人在接受血液成品冶療時，須特別小心。至於臨床症狀較為明顯的抗體缺乏症是IgG和IgM抗體缺乏，病人大都以性聯遺傳或體染色體隱性遺傳為主。病人通常是在由母親胎盤傳送過來的抗體保護作用消失後(約在出生六個月後)，即開始出現反覆性細菌性感染或病毒性感染。尤其是Echo病毒，其他如關節炎也是時常表現的症狀。至於IgD和lgE的量原來就低，所以很少有所謂缺乏的疾病，反而當其調控異常而增加時會導致疾病的產生。例如IgD抗體經常在IgG抗體有缺乏時，其分泌量會有增加的趨勢，原因目前仍不清楚。IgE的量增加可能與過敏疾病或少部份寄生蟲感染有關。有一類被稱為超量IgE症候群(Hyper IgE syndrome)的病人，其IgE超過幾百倍時，病人會出現嚴重過敏性皮膚炎，同時吞噬細胞功能也會受影響，而經常有細菌性膿瘍出現。其特徵與一般膿瘍並不相同。一般膿瘍有紅腫熱痛的過程，此種膿瘍經常只有腫而不具紅及熱等現象。病人經常會有家族遺傳傾向，此症也可以在成年以後才出現症狀，是個相當麻煩的疾病，目前並沒有特效藥，只有症狀冶療。另外一類免疫缺陷可以在40歲以後才出現的先天免疫缺陷疾病叫做常見多樣性免疫缺乏症(common variable immunodeficiency, CVID)，病人通常在四十歲以前與一般健康人無異，但在四十歲以後可能因為某種原因將其免疫系統之缺陷誘發出來，而表現出反覆性下痢、上呼吸道感染、或體重減輕等症狀。病人如果沒有適度的投予抗體的補充則可能死於病毒性肝炎; 但最常見的死因則是合併出現癌症。這類病人不同於後天性免疫不全症候群，既沒有傳染性，當然也沒有人類免疫不全病毒的存在。一般相信其仍是一種先天的免疫缺陷，只是發作年齡較遲而已;或者是先天有好發基因均存在加上外來因素的誘發所造成。
細胞免疫缺陷疾病
細胞免疫力是高等動物才具有的特殊免疫力。其具有特異性(specific)辨別敵我的功能，且有防止異常細胞如癌細胞或受到病毒與細菌感染的細胞漫延的作用，也是排斥移植器官的主力。整個細胞免疫功能是以T淋巴細胞為中心，藉由其細胞上的抗原接受器，可以辨認經由B細胞、各組織間的吞噬細胞或抗原處理細胞傳達過來結合有這些細胞本身組織配對抗原(major histocompatible antigen，MHC)而產生幫助自己細胞毒殺外來細胞以及腫瘤細胞的功能。整個細胞免疫功能的發揮顯然不單是T細胞本身完好即可。而且要整個辨識系統相互配合才能有效對抗外來病毒與移植細胞的侵害。所以若是T細胞本身出問題，細胞免疫力也將不能發揮其應有的功能。這類病人的主要問題是在出生後不久(小於6個月)即會有反覆性病毒、原蟲或黴菌(如pneumocyctosis)感染。常見的症狀是長期腹瀉、反覆性氣管炎與頑固性鵝口瘡。因此臨床上具有這些症狀的小嬰兒均得接受進一步免疫檢查。
後天性免疫缺陷疾病
由於分子生物科技的突飛猛進，能夠被診斷出來的先天免疫缺陷疾病愈來愈多; 但同時，由於醫學進步的結果，使得很多罹患嚴重疾病的病人得以存活下來，但其因為疾病本身或藥物治療的副作用，使得後天免疫缺乏的病人也快速增加。例如癌症病人，尤其是在接受化學冶療或放射線治療後，其免疫力即被破壞。還有腎病症候群的病人或是服用類固醇超過兩週以上的病人，其細胞免疫力也會受影響，容易有嚴重的感染。
另一類常見的後天免疫缺陷疾病是因為感染所造成的免疫缺乏。其實不是只有人類免疫不全病毒(HIV)才會造成免疫缺陷，其他如巨細胞病毒(CMV)、Epstein-Barr(EB)病毒和各類型皰疹病毒都可能引發各種不同形式的免疫不全症。因此罹患後天免疫缺陷疾病的病人遠比先天免疫缺陷病人為多。至於各種會造成後天免疫不全疾病的病毒，其致病機轉各有不同。例如HIV是藉由血液與體液感染．主要之病原入口是經由T細胞表面接受器進入，而散佈到全身各部位，不僅可以侵蝕免疫細胞，也可破壞腦組織。CMV則是經由體液感染，少部份由血液傳染，主要是侵犯人體的腺體細胞、肝臟、腎臟和免疫細胞。一般正常人感染症狀不明顯，但是胎兒、嬰兒或免疫功能不好的病人感染後，就可能造成惡性循環，使免疫力更差而時常有反覆性感染，甚至導致死亡。EB病毒感染主要是經由B細胞的第二型補體接受器而感染漫延，大部份的病人也許沒有症狀，或是僅有類似感冒的症狀，但是有些病人如果本身對病毒具易感受性，則有可能會發展為免疫不全疾病，甚至部份病人則發展為淋巴性腫瘤或鼻咽癌。至於其他型的皰疹病毒也有可能引起免疫不全症狀，其中又以第六型皰疹病毒較為常見。尤其若是影響到造血系統而形成的免疫缺乏最棘手，乃是因為侵犯骨髓幹細胞而使免疫細胞生成不良。總之，因為各種後天因素所引起的免疫不全的病人遠比先天性不全病人來得多。因此可知，並不是只有HIV引起的AIDS才會造成免疫不全; 只是因為HlV所引起的後天免疫不全疾病其傳染性及致死率特別高，才使世人聞之而色變!
免疫不全疾病現階段之防治趨勢
患有先天免疫不全疾病的患者，一般大都在嬰兒期即會有反覆而頑固性的感染，遙望人生漫長的歲月，大部份家長不免要說 "再生一個比養個免疫缺陷兒容易多了，不幸的是，這類疾病多數具遺傳性，下一個或下一代仍有機會再現。以前的人可以多生幾個，總有正常的小孩出現，現在的父母生得不多或不願意多生，用心矯正和照顧這些病人就變得非常重要了。而後天免疫缺陷疾病，在瞭解其致病原理後，對症下藥或預防的機會也隨著醫學的進步而增加。
我們可以將一般免疫缺陷疾病的治療方式分為:1.病發後治療2.早期診斷早期治療3.預防性治療等三方面著手。
病發後治療
以往是以藥物治療為主。例如使用抗生素來預防或治療感染。在機械性障礙如腸阻塞或膿瘍發生時給予外科處理。對於某些特定之先天性免疫缺乏症，近年來已經有些突破性療法;例如抗體缺乏可以用純化的抗體來補充，效果不錯; 特定性細胞激素(cytokine)缺乏，可補充基因工程所生產的細胞激素; 慢性肉芽腫疾病則可以用丙型干擾素(interferon-g)局部矯正其缺陷，降低感染率; 維他命C和E的使用也對色素、細胞顆粒傳遞缺陷之病人(如Chediak Higashi syndrome)有幫忙; 其他還有一些免疫促進劑可用於矯正或改善免疫功能，但目前仍在積極研發之中。對於因為各種原因而導致骨髓白血球缺乏症的病人，可投予各種細胞群落生長因子(colony stimulating factors)來提高免疫力; 因病毒感染而導致免疫缺陷者則必須使用具有專一特定抗病毒之藥物來抑制病毒的增生作用。例如AlDS用AZT，CMV用gancyclovir，皰疹病毒用acyclovir來治療。
早期診斷早期治療
先天性疾病若能在懷孕早期診斷出來，可施以冶療性流產來達到優生保健的目的。目前有些先天免疫缺陷已經可以用遺傳基因辨識、或以生化及血球功能檢查在產前診斷出來。有些疾病仍無法作到產前診斷，則須在家族史或有前述各種類型免疫缺乏表徵出現時，作早期診斷，然後對症下藥。至於那些目前沒有藥物可幫忙的疾病可用骨髓或幹細胞，甚至臍帶血幹細胞移植的方式來治療，以早期重建其免疫系統。若等到各種感染都已經侵犯病人時，其治療成功率就會大打折扣了。對於後天引起的免疫不全也同樣要早期冶療:例如受到帶有AIDS病人血液針頭刺到時，馬上使用抗愛滋病毒藥物; 癌症病人在接受化學冶療時，可同時使用血球生長促進因子來縮短血球減少的時間，就可減少併發症。
預防性治療
先天遺傳免疫疾病大部份是隱性遺傳，所以防患之道是一方面要篩檢帶原的病患，也要避免近親結婚以減少隱性疾病發生的機會; 當然根本之法則是找到帶原的病患時，對於其子代，在胚胎時期即進行基因治療加以矯正，但目前的醫療水準對於後者仍未能有效突破，所以仍以篩檢帶原病患，減少近親結婚，以及體外血球細胞基因冶療後再重建其免疫系統為主。對於化學治療或疾病所引起的免疫缺乏，可從減少癌症的發生率以及各類環境污染，降低疾病發生率著手，自然可減少免疫缺乏病患。至於感染所形成的免疫缺乏則有待病原疫苗的發展。目前AIDS的疫苗仍只能有短暫的保護作用。CMV和EB病毒的疫苗目前仍未見突破。所以後天免疫缺乏症，在可預見的將來仍會遠遠的超過先天免疫缺乏疾病！而在目前的狀況下，只有一種絕對有效的預防方法，那便是避免接觸並做好個人及居家衛生，以降低感染的機會!
相信讀者看完本文之後，對於一般之感染、重覆感染及免疫不全症候群已有初步之了解與概念。簡單的說，重覆感染不見得是免疫不全，而免疫不全症通常會有大大小小頻繁之重覆感染。但總而言之，若家長只要懷疑患童有免疫系統上的問題，最好早日請教兒童過敏免疫專科醫師，應會得到較為專業的評估與照顧。而對於一些已經確定是免疫缺陷疾病的患童或家長，也不要過份氣餒或絕望。現在醫療科技日新月異且人類全部之基因圖譜，即將在不久的將來完全解謎，屆時許多之遺傳免疫疾病將可獲得更好的預防或解決或之道！