人類乳突瘤病毒疫苗的現況及未來

張簡展照醫師

人類乳突瘤病毒(HPV)感染是一種常見的經性行為傳播的疾病, 而導致俗稱菜花的生殖疣, 子宮頸上皮細胞贅瘤及子宮頸癌。在台灣約有10-20%年齡在15-49歲的婦女曾經受感染,而在性生活活躍的青少年及年輕女性更高達30-50%感染率.

有少部分的婦女在感染後會進展成不同嚴重度的細胞異生, 原位癌，甚至是子宮頸癌。雖然在已開發國家子宮頸癌的發生率已有顯著下降，但在開發中國家，尤其是篩檢較不普及的地方，仍是癌症致死的重要疾病。子宮頸癌在全世界女性而言，仍是佔第二﹑三常見的癌症。每年有37萬個新增病例，致死率更高達50%。在台灣佔女性癌症死亡排行第六位. 造成人類乳突瘤病毒(HPV)感染的危險因子包括多重性伴侶, 較早發生第一次性行為，伴侶有多重性伴侶者。

根據最近的文獻資料顯示，由人類乳突瘤病毒(HPV)基因的複製與人體免疫系統對人類乳突瘤病毒(HPV)的反應，進而發展出預防性與治療性的人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗可望在5-10年內上市。人類乳突病毒是papova virus病毒家族的成員，是環狀雙股螺旋的DNA核酸結構。它的染色體基因結構可分為兩個功能區，即早發性蛋白(early protein)與晚發性蛋白(late protein). 所謂晚發性蛋白(late protein)包含L1, L2兩種,是人類乳突瘤病毒(HPV)外鞘膜的主要成分. 早發性蛋白(early protein)則主要由6個已知功能的片段所組成 (E1, E2, E4, E5, E6 及E7)，它們負責調控病毒的複製﹑轉錄及細胞的轉型。在與癌症相關的HPV中，E6, E7蛋白干擾了正常細胞複製的循環，導致無法控制的複製，並會與癌症抑制基因 (tumor suppressor gene, P53 及Rb)結合，使癌症抑制基因控制細胞增殖的功能喪失。

至少80種的乳突瘤病毒會造成人類感染，而大於30種感染人類生殖道的病毒與癌症相關. 依其相關性可分為低危險亞型及高危險亞型兩大類。低危險亞型如HPV6 及HPV11與生殖道菜花較有關。高危險亞型的人類乳突瘤病毒(HPV)若維持持續性感染則與子宮頸上皮細胞贅生瘤及子宮頸癌有關，這包括了HPV 16, 18, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 68 等型，其中又以 type 16, 18 最有相關性。高危險亞型的人類乳突瘤病毒(HPV)的DNA, mRNA 及蛋白質主要發現在子宮頸的鱗狀上皮層細胞病灶(squamous intraepithelial lesion, SIL)及子宮頸癌組織。這使我們得知人類乳突瘤病毒(HPV)感染在子宮頸癌的角色，並用以製作疫苗來預防感染。

免疫抑制是重要的生物危險因子, 輕則易造成感染,重則導致癌症發生。發展人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗的理論之一是人類乳突瘤病毒(HPV)的感染會引發體液及細胞性免疫，這與人類乳突瘤病毒(HPV)感染卻不會進展及最後由人類乳突瘤病毒(HPV)感染而復原有關。

人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗的發展，一開始受到病毒無法在組織培養，缺乏動物實驗模式及人類乳突瘤病毒(HPV)感染後免疫變化的知識有限而受阻。在最近幾年，由於人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗在低濃度抗原有高免疫性表現，且引發特定基因型的中和性抗體的發展，人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗是針對引起人類子宮頸癌的type 16, 18 及菜花的type 6, 11 而設計。

疫苗的目的可分治療性疫苗及預防性疫苗兩種. 預防性疫苗是用來避免人類乳突瘤病毒(HPV)感染.主要利用L1晚發性蛋白(late protein )來促進人體免疫機轉.

早在1990年代,就有人發現人類乳突瘤病毒(HPV)的L1蛋白在真核細胞會表現很強抗原性因而發展出類HPV病毒顆粒( virus-like particles, VLPs)

類HPV病毒顆粒(VLPs)與人類乳突瘤病毒(HPV)病毒在外觀上一致,但類HPV病毒顆粒 (VLPs)缺乏病毒的DNA核，它可引發中和性抗體反應而沒有感染或致癌的危險。類HPV病毒顆粒 (VLPs)的免疫反應，在動物模式中會引發較自然感染高出100倍的中和性抗體效價。

在人類的第 I, II期試驗，類HPV病毒顆粒 (VLPs)有很好的耐受性及安全性。2002年新英格蘭醫學雜誌報告HPV 16疫苗已有証實有預防 HPV感染的效果。在大於2000位年輕婦女的試驗計畫中，疫苗可百分之百避免持續性HPV16感染及與HPV16相關子宮頸上皮細胞贅瘤的發生，但不能保護其他型人類乳突瘤病毒(HPV)感染.

其他類HPV病毒顆粒 (VLPs)疫苗已經有HPV 16, 18 二合一疫苗及HPV 6, 11, 16, 18四合一疫苗。嵌合型類HPV病毒顆粒 (VLPs)與類HPV病毒顆粒 (VLPs)相似，但還結合早發性病毒蛋白，如E6, E7附著到L1, L2 蛋白。這兩種疫苗根據不同的基因構造成HPV16 L1/L2 – E2 – E7及HPV16 L1-E7, 具有預防及治療子宮頸鱗狀上皮癌前病變的潛力。

治療性疫苗是用來避免人類乳突瘤病毒(HPV)感染後的進展到子宮頸鱗狀上皮癌前病變或菜花的產生或用以根除殘餘的子宮頸癌。治療性的疫苗，主要利用人類乳突瘤病毒(HPV) E6及E7蛋白，因為它們與細胞轉型及致癌機轉有關。然而,類人類乳突瘤病毒顆粒疫苗(預防性疫苗)在治療方面可能成效不彰，主要是因為L1遲發性蛋白 (late protein)在產生菜花, 子宮頸鱗狀上皮癌前病變及子宮頸癌病灶在基底上皮細胞的表現不強或不表現。而E6, E7早發性蛋白(early protein)在這些病灶的基底上皮細胞的表現很強。成功的治療性疫苗可能要有大量的自然免疫的腫瘤防禦機制及以特定腫瘤抗原為標的的免疫反應臨床試驗在末期子宮頸癌並未獲得很好的成效。但進一步的試驗用在較低嚴重度的子宮頸病灶的病人身上，預期對於疫苗在持續人類乳突瘤病毒(HPV)感染, 子宮頸鱗狀上皮癌前病變及早期子宮頸癌會有某種程度的療效。

在疫苗完成及成效評估的同時，值得注意的是疫苗所帶來的”行為後遺症”，如果疫苗接種者相信疫苗所帶來的保護, 可能會造成更危險及毫無顧忌的性行為及輕忽例行的婦科檢查，這可能帶來其他如梅毒,淋病,愛滋病,披衣菌等性病. 所以, 例行的婦科檢查仍是最重要的，包括檢測其他性病及性教育的宣導。

疫苗如果缺乏方便性或強制性，會阻礙疫苗的推展. 一般父母可能不認為其子女是性病的高危險群，而不熱衷於人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗接種。臨床醫師擔心過度強調人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗的安全性及效用，可能使青少年在性行為的同時只注意人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗的作用，而輕忽其它疫苗如B型肝炎疫苗的重要性。

在經濟考量上，特別是開發中國家，預防性疫苗的類人類乳突瘤病毒顆粒 (VLPs)疫苗在預防上是需要的，但它的費用仍然偏高，所以替代性的疫苗的發展仍是有必要的。在5-10年內人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗第三期的臨床試驗就會有成果報告。到時候，人類乳突瘤病毒(HPV)疫苗的角色地位會更明確。

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