| 使用 Crinone 8% gel 於黃體期支持的經驗回顧 |  回上一頁 |
| 高雄長庚醫院生殖醫學科醫師 |
黃體期的定義是在卵巢排卵之後到月經週期來/亦或是偵測到懷孕的這兩個禮拜。在自然周期中，排過卵的濾泡細胞就會形成黃體，進一步來製造黃體素(Progesterone)和雌激素(estradiol)。這個時期雌激素主要是作用在子宮內膜的腺體(gland); 而黃體素是作用在子宮內膜的基質(stroma)且會使子宮內膜轉變到黃體期的分泌像。這時候的黃體需要黃體刺激素(LH)的支持來分泌足夠適量的荷爾蒙。在這些荷爾蒙的刺激下，子宮內膜才能適度的分化，為胚胎著床來做準備。一旦有受孕及胚胎著床的發生，胚胎本身會產生人類絨毛膜性腺刺激素(hCG)來維持黃體及其分泌。
1980年，Edwards and Steptoe發現在進行試管嬰兒的療程中，刺激卵巢的結果會造成不適當的黃體期功能。之後許多的研究也證實幾乎所有接受卵巢刺激試管嬰兒療程的病人都會有相關性的黃體期功能不全，特別是雌二醇較高的病人。
造成黃體期功能不全的原因有:
1. 在卵巢刺激下會產生超過一般生理濃度的雌二醇，這會使黃體提早退化(premature luteal regression)。想必是經由負迴饋抑制腦下垂體分泌黃體刺激素(LH)而引起的。這是引起黃體期功能不全最主要的原因。過高濃度的雌二醇及黃體素會使子宮內膜的發育不甚理想;即著床環境不佳。
2. 不管是使用GnRH agonist或 GnRH antagonist，都會抑制腦下垂體分泌黃體刺激素(LH)，進一步使黃體提早退化。
3. 最早也有學者提出，在取卵的過程中會吸取出大量的顆粒細胞，影響之後黃體分泌的不足。但是這個論點被之後的學者(Kerin et al.)反駁。 黃體素在黃體期扮演的角色有: 1) 穩定早期妊娠: 在妊娠7週前摘除黃體會導致流產。 2) 促進子宮內膜分化: 使子宮內膜的接受能力更好，以利胚胎著床。 3) 有鬆弛子宮的作用 綜合以上的內容， 對接受卵巢刺激試管嬰兒療程的病人來說，黃體期支持的確是有它的必要性。目的在於幫助胚胎著床的過程並提高懷孕率。臨床上該如何來補充黃體素? 目前並無一最理想的支持策略，不管是針對不同製劑、給藥路徑、給藥劑量、給藥的時機點或該持續給藥多久。通常我們會使用人類絨毛膜性腺刺激素(hCG)或黃體素來提供黃體期支持。 由於人類絨毛膜性腺刺激素(hCG)會有卵巢過度刺激症候群的風險，所以黃體素成為目前一線的用藥。所有使用在黃體期支持的黃體素都是天然黃體素，因為人工合成黃體素有較大的副作用及導致胎兒異常的風險。一般來說，黃體素的投與路徑有口服、肌肉注射及陰道給藥。口服給藥的方式已不再被使用，因其經過肝臟代謝後生物利用度變低， 造成較低的懷孕率。肌肉注射與陰道給藥有差不多的懷孕率，但是需要每天忍受藥物注射的疼痛對病人來說確實不好受。因此，經陰道來投與黃體素漸漸變成目前的主流病人的接受度也就高，另一個重要的原因是藉由陰道給藥在子宮內有較好的黃體素生物利用度。
目前行政院衛生署許可的黃體期支持，經由陰道途徑給藥的製劑有快孕隆8%陰道凝膠(Crinone 8% progesterone vaginal gel)和優潔通膠囊(Utrogestan capsules)。在美國，快孕隆8%陰道凝膠是第一個被FDA所認可用來支持懷孕的製劑。每劑Crinone 8% progesterone vaginal gel含有90mg劑量的黃體素。 Crinone�左滲S點是藉由polycarbophil的成分附著於陰道黏膜上，可持續(3天以上)且穩定的釋出黃體素。建議使用的劑量為一天投與一個劑量(90mg)就足夠。為了達到相同的子宮內膜效果，陰道投與優潔通膠囊的劑量就須提高到200mg，每天至少3次才夠。因此快孕隆8%陰道凝膠優於其他陰道製劑的優點在於有較長的半衰期，藥物吸收的程度在不同病人間的變異性較低。
在台灣，快孕隆8%陰道凝膠的使用是最近幾年的經驗。到底哪種黃體素陰道製劑的使用對黃體期支持的臨床結果較好? 依目前有限的文獻來看，這兩種製劑的效力似乎是差不多的，即臨床上的懷孕率是一樣的。Kleinstein et al. (2005) 指出在試管嬰兒療程中使用優潔通膠囊(每天三次，每次200mg) v.s.快孕隆8%陰道凝膠(每天二次)來做黃體期支持，其結果相似。 Geber et al.(2007)的研究顯示不管是使用優潔通膠囊(每天三次，每次200mg)或快孕隆8%陰道凝膠(每天一次)，懷孕率並無統計上的差異。Simunic et al.(2007)也發現這兩種製劑的效力是相當的(優潔通膠囊;每天三次，每次200mg v.s.快孕隆8%陰道凝膠;每天一次，90mg); 但是在快孕隆8%陰道凝膠的使用上，病人有較高的接受度和耐受度。 在使用優潔通膠囊的這群病人有較多局部的副作用，主要是陰道搔癢及會陰部疼痛不適。這和優潔通膠囊內含的花生油成分有關，再者油性的特性可能使藥物較容易流出產生局部刺激反應。
由於相關的文獻研究有限且目前對於黃體期支持方式並無共識，所以高雄長庚醫院婦產部生殖醫學科回顧了四年的病例來比較這兩種黃體期支持的製劑對試管嬰兒療程的結果是否有差異。一般來說在試管嬰兒的療程中雌二醇較高的病人，子宮內膜的分化較差。所以我們選擇的病人群都是接受囊胚期胚胎植入的療程也就是卵巢刺激反應較理想的病人。 從2004年~2007年間，一共有248位病人在接受囊胚期胚胎植入之後，使用優潔通膠囊陰道投與的方式來做黃體期支持。排除了18位病人(困難植入、卵子受贈者或一些少見病因的不孕症患者)，最後納入230位病人為接受優潔通膠囊的組別。而使用快孕隆8%陰道凝膠的病人一共有299位，從中選出與優潔通膠囊組別相似的230位病人。 不管是在[1]年紀, [2]胚胎植入數目和植入品質好的胚胎數目, [3] 打破卵針當天黃體素和雌激素的濃度, [4] 取卵的數目, [5] FSH 使用的劑量及天數和[6] 不孕症的病因，在兩個組別都是相似的。優潔通膠囊的使用劑量為:每天四次，每次200mg;快孕隆8%陰道凝膠的使用劑量為:每天一次，90mg。黃體期支持是從取卵當天開始，一直使用至兩個禮拜後有確定懷孕為止。 結果發現，在使用快孕隆8%陰道凝膠的這一組有較好的懷孕率(58.7% vs.44.3%)及較高的胚胎著床率(32.04% vs. 23.89%)。流產率在兩組是差不多的。我們依照同樣的研究方式去比較分裂期胚胎植入後的黃體期支持是否也有類似的結果? 令人訝異的，懷孕率(39.33% vs.40%)和胚胎著床率(17.62% vs.19.13%)並無統計上的差異。
從這個病例對照研究中告訴我們一些訊息，快孕隆8%陰道凝膠的使用，對接受囊胚期胚胎植入的病人似乎是有較好的子宮內膜環境，達到較理想的懷孕率。但是不要忘記，植入胚胎的品質也是決定成功懷孕的一重要因素; 因此也說明了為何快孕隆8%陰道凝膠的使用在分裂期胚胎植入的病人幫忙不大。當然要下一個使人信服的結論還需要更嚴謹的研究設計。 在此僅跟大家分享高雄長庚醫院婦產部生殖醫學科的臨床使用經驗。
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