長庚婦產通訊--第48期
 
妊娠11-14週子宮動脈都卜勒超音波用以早期偵測子癎前症

林口產科 鄭博仁醫師

        懷孕期間,子癎前症(pre-eclampsia)的發生約為2%。此一妊娠合併症,目前仍為開發中國家第二重要之孕婦死亡原因。在已開發國家,子癎前症對周產期胎兒死亡率的影響,較對孕婦的影響更大;它也是導致醫原性早產(iatrogenic prematurity)的主因。此外,子癎前症經常合併發生其他導致不良周產期結局的病況,例如:子宮內胎兒生長遲滯(intrauterine growth restriction;IUGR)及胎盤早期剝離(placental abruption)。

       迄今,已有甚多研究試圖找出子癎前症,或其對婦女及胎兒健康不利影響的預防策略。為了達成此一目標;首先,必須能够早期偵測出罹患此一疾病的高風險孕婦族群;其次是,研發出得以預防子癎前症發生的適當藥物或治療,以便讓上述高風險孕婦族群得到預防性療法的最大好處。最近的醫學進展,針對以上两大策略,已略有斬獲。

        現今產前照護發展的主要目的,在於早期偵測出可能於任何孕期發生的任何妊娠合併症。目前,已知曉部份孕婦因素,例如:第一胎次、黑種人、前胎之子癎前症病史、既存高血壓或血管疾病病史,都增添此次懷孕發生子癎前症之風險。在尋常之醫療作業中,我們慣於利用多重測試(例如:疾病史、理學檢查、儀器檢查及血液檢驗)來評估疾病發生之風險。採用此一方式時,必須考量各種測試指標的相互影響及資訊的重疊性,並評估不同風險因子於疾病預測過程中的準確性及重要性。以往的研究文獻顯示以孕婦既往病史為風險因子,來預測疾病發生機率,在篩檢陽性率(screen-positive rate)為10-25%情況下,其偵測率(detection rate)為45%。亦即,超過一半以上發生子癇前症的婦女,在病史上找不出任何風險因子;相對的,許多出現病史風險因子的婦女卻未發生子癇前症。

        懷孕期間,供應絨毛間隙的血流量增加。增加的原因包括絨毛膜母細胞之侵入,導致子宮螺旋狀動脈(spiral arteries)侵入子宮中層及內膜層,及動脈肌肉層及彈性組織被取代,而形成血管分佈型態的重塑。胎盤的組織病理學檢查發現,早發性的子癎前症及子宮內胎兒生長遲滯孕婦,此種血管重塑現象並不完整。Campbell等首先使用都卜勒(Doppler)超音波去評估子宮動脈血流阻力(impedance),並提出其與絨毛膜母細胞侵入子宮程度的測量值及相關性。初步研究結果顯示,正常懷孕者子宮動脈血流阻力隨懷孕周數遞減;然而,在確知為子癎前症或子宮內胎兒生長遲滯的個案則其子宮動脈血流阻力隨懷孕周數不減反增。

        此一發現促成了一系列懷孕中期子癎前症篩檢之相關研究;這些研究旨在探討子宮動脈血流阻力量測是否得以用來預測胎盤著床不良引致之懷孕併發症。這些研究顯示,子宮動脈血流阻力增加之孕婦發展成子癎前症的風險較大,其可能性比值(likelihood ratio; LR)約為6;相對地,都卜勒子宮動脈血流阻力量測值正常之孕婦,則為子癎前症的低風險群,其LR約為0.5。以都卜勒超音波作為子癎前症之篩檢其偵測率為40%,偽陽率則為5%;若進一步使用都卜勒超音波合併孕婦疾病史評估,則偵測率可稍微提高。

        一般孕婦發生子癎前症的機率為2%,然而卻有0.5%孕婦因發生重度子癎前症而必須於懐孕34週之前提早分娩。這是一種會導致子宮內胎兒生長遲滯,及增加周產期胎兒及母體罹病率或死亡率的嚴重疾病。對於使用都卜勒超音波做為篩檢工具而言,一個相當重要且顯著的意義乃是,此一測試對於重度子癎前症的偵測準確率較對於輕度子癎前症的偵測來得好。當平均子宮動脈脈動係數(pulsatility index; PI) 增加(定義為PI>95th 百分比)時,可偵測出40%將發展為子癎前症之孕婦,然而卻可偵測出80%必須提早在34週之前分娩之重度子癎前症孕婦。另一項評估子癎前症疾病嚴重度的方式是考量其是否合併子宮內胎兒生長遲滯。無論在任何懷孕周數,用都卜勒超音波來篩檢子癎前症合併子宮內胎兒生長遲滯的偵測率(70%)遠高於對子癎前症不合併子宮內胎兒生長遲滯之個案(偵測率25%)。文獻亦指出,必須提早分娩之重度子癎前症個案,合併子宮內胎兒生長遲滯機率較可接近足月才分娩之輕度子癎前症個案來得高。

        最近5到10年,應用都卜勒超音波來預測子癎前症之時程,有從懷孕中期往懷孕初期挪移之現象。雖然,大多數研究皆指出懷孕初期都卜勒超音波篩檢對子癎前症的偵測率不及懷孕中期都卜勒超音波篩檢;然而懷孕初期都卜勒超音波篩檢對重度或早發型子癎前症的偵測敏感度,卻遠勝於對輕度或晚發型子癎前症之偵測率。Plasencia等人的研究指出懷孕11-14週應用都卜勒超音波對必須於34週之前分娩之重度子癎前症患者的偵測率為82%,而對於輕度或晚發型子癎前症之偵測率僅為30%,其偽陽率皆為10%。此外,同一研究顯示,把孕婦變項(Maternal variables)列入考量,合併都卜勒超音波篩檢,則可提高對晚發型子癎前症之偵測率(從30%到50%);把孕婦變項列入分析則都卜勒超音波篩檢對重度或早發型子癎前症之偵測並無幫助(仍為82%)。

        愈來愈多證據顯示,懷孕初期子宮動脈都卜勒異常之個案,往往合併出現絨毛膜母細胞侵入異常之現象。研究指出,懷孕合併低子宮動脈阻力係數(resistance index, RI)者,其血管內絨毛膜母細胞侵入程度,較子宮動脈阻力係數RI高者之懷孕來得强。正常胎盤發育端賴一套嚴謹的規畫程序,包括:細胞增生(proliferation)、活動(motility)及凋零(apoptosis)等。Whitley等人最近的一項研究,找到了絨毛膜母細胞侵入降低的一個可能之機轉,其研究顯示,婦女絨毛外之絨毛膜母細胞(extravillous trophoblasts; EVTs)於懷孕11週開始即出現細胞凋零傾向。具備高RI婦女之EVTs細胞凋零傾向較正常RI的懷孕之EVTs來得明顯。顯然,EVTs細胞凋零速度較快可能進一步導致子宮螺旋狀動脈重塑現象被壓抑。無論此一機制為一原發性胎盤機能不良所致,抑或是在孕婦血清因子(經常被描述為” X ”因子)抑制下所產生,目前仍莫衷一是;然而,人體外實驗顯示:部份來自異常子宮動脈都卜勒超音波表現之孕婦,其血清因子呈現抑制絨毛膜母細胞侵入的現象。

        簡而言之,異常子宮動脈都卜勒超音波乃預測早發型(而非晚發型)子癎前症的一個相當敏感的指標或篩檢工具,而且異常的子宮動脈都卜勒超音波往往合併有異常的絨毛膜母細胞發育的現象。另一個結論是,晚發型子癎前症與異常的絨毛膜母細胞發育關聯性較弱,或毫無關聯。流行病學研究顯示,早發型子癎前症或子癎前症合併子宮內胎兒生長遲滯,擁有相同的病理病因;相對的,晚發型子癎前症個案之胎兒體重往往正常,甚至較重。雖然,無論早發型子癎前症或晚發型子癎前症,最終都表現出典型之子癎前症症候群;然而,前者與絨毛膜母細胞發育缺損有關,並表現出異常的子宮動脈都卜勒超音波,而後者則可能與子宮螺旋動脈之動脈硬化症(atherosclerosis)變化有關,而其懷孕初期的絨毛膜母細胞侵入表現正常,所以這些個案的子宮動脈都卜勒超音波表現也無異樣。此外,研究發現胎盤之病變隨著子癎前症須提早分娩之週數,或子宮內胎兒生長遲滯程度,呈現更明顯變化外;晚發型且未合併子宮內胎兒生長遲滯現象之子癎前症個案,其胎盤之型態與同週數之正常懷孕並無差別。

        將子癎前症的篩檢往前至懷孕初期挪移的另一個重要理由是,此舉有利於對子癎前症高風險族群採取預防性治療策略。一般而言,在懷孕中期才針對子癎前症採取藥物治療措施,其成效相當有限。最近經常被採用的介入措施,以抗氧化劑為主,另外還包括蛋白質的補充或限制、增加或限制鹽份攝取、鎂、鋅、魚油、月見草油、鈣質補充及aspirin的給予。然而,許多安慰劑對照組試驗結果發現,維生素C及E對降低子癎前症發生率並無療效。某些研究發現,鈣質補充幾乎可降低一半左右的子癎前症發生率,對於子癎前症高風險群婦女,或平日鈣質攝取量較少的婦女,其作用更為明顯。從懷孕中期開始鈣質的補充對完整有效的療程而言,起步似稍嫌太晚;相對的,在懷孕初期,甚至於懷孕之前給予鈣質補充方可獲致最佳療效,部份學者更主張懷孕期全面性鈣質補充以預防子癎前症應列入公共衛生預防醫學的層次。另一個廣泛被研究的藥物,Aspirin被證實有中等度降低子癇前症發生率之效果。雖然,尚未有大規模研究證實愈早使用aspirin,對降低子癇前症發生率愈有助益;部份小規模研究則指出在懷孕初期開始針對具子癇前症高風險病史的孕婦,或第一孕期都卜勒超音波檢測異常之懷孕使用aspirin治療,對子癇前症的預防尤具效果。上述研究證實子癇前症乃一懷孕初期的合併症,因此懷孕早期的篩檢有其特殊意義;透過第一孕期都卜勒超音波對子癇前症篩檢出之高風險個案,將是未來最有可能受惠於藥物介入性治療臨床試驗之族群。

 
 
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