林口產科主任 鄭博仁醫師

         就解剖觀點來看，女性的心臟與男性並無不同，但國外的研究發現，男女性心臟病發的症狀相去甚遠。男性通常會有呼吸困難、胸痛的症狀，這些仍被視為是心臟病發的典型症狀。女性心臟病發時，痛可能上至下巴，下至手臂。很多婦女沒有胸痛的感覺，症狀往往較難以捉摸，人一直覺得疲倦、呼吸急促、噁心或消化不良、背部或腹部疼痛，甚至只有怪怪、不舒服的感覺。

        近二十年來的醫學進展揭開了婦女心血管疾病(cardiovascular disease)的成因。最新的研究更進一步釐清了何以婦女罹患心血管疾病(包括中風及心臟病)遠較男性罹患者難以診斷及治療的主因。其中，美國聯邦政府資助的大型研究──婦女缺血症評估(Women’s Ischemia Syndrome Evaluation;WISE)研究，指出心臟病與癌症雷同，並非單一病因所致。WISE的研究顯示許多婦女罹患一種叫冠狀微血管機能不全(coronary microvascular dysfunction)的心臟病，此一類心臟病無法藉由標準診斷程序偵測出，故往往因而未被察覺而無法接受治療。WISE研究顛覆了數十年來醫界認定心臟病無性別差異的觀念。傳統觀念認為更年期前婦女，受雌激素保護，發生心臟病機率遠低於同年齡層男性。而一旦發生心臟病，則其狀況與男性患者，並無兩樣：形成動脈硬化性粥狀硬塊，阻塞供應心肌營養的冠狀動脈血流。

        因此，目前診治心臟病的流程皆源自於對男性患者的研究。在缺乏性別差異的考量下，無論男女，一旦出現症狀例如胸痛，則先安排非侵襲性壓力測試(noninvasive stress tests) 檢視氧氣需求增加情況下，心臟血液供給是否足夠。假如測試結果顯示心臟血液供應不足，則進一步安排冠狀動脈血管攝影(coronary angiography)檢查；若呈現血管阻塞現象，則採用冠狀動脈血管成型術(coronary angioplasty) 或冠狀動脈血管繞道移植手術予以治療。1970年美國國家衛生院NIH針對冠狀動脈手術進行一項研究，評估此一標準治療流程的妥適性。此一研究首度納入近四分之一婦女，結論則是令人困惑：壓力測試呈現陽性的婦女，血管攝影未呈現阻塞現象的機率是壓力測試呈現陽性男性的四點五倍。研究者把此一現象解讀為，壓力測試應用在婦女身上的可信度不高。他們也進一步認為婦女罹患冠狀動脈疾病的機率遠低於男性。對於婦女胸痛的病因，則未進一步探討。

        隨後數十年，冠狀動脈疾病的診斷及治療快速進展。心血管疾病的死亡率穩定下降，但僅侷限於男性患者。婦女接受血管成型術及繞道移植手術的成效皆不如男性患者。許多婦女接受治療後仍發生心臟病或鬱血性心衰竭現象。即使冠狀動脈暢行無阻的婦女，也有人不久後即進展成或死於缺血性心臟病(ischemic heart disease;IHD)。由於更多婦女死於心臟病，而且婦女心臟病患醫療費用及住院期皆高出男性患者甚多。1996年美國NIH決定不再坐視不管心臟病的男女性別差異，而有了WISE的大規模研究。WISE研究旨在解開三大疑惑：無動脈阻塞的婦女如何發生缺血性心臟病？何種影相檢查得以更準確偵測出這些婦女的缺血性心臟病？雌激素及其他女性荷爾蒙扮演的角色？

        結果，一如預期，許多出現症狀且壓力測試呈陽性反應的婦女，血管攝影並無異樣。然而，這些婦女接受血管功能測試(vascular function tests)，許多人仍呈現異常反應。他們的冠狀動脈及支配心肌的微小血管，無法在血流需求增加時適度擴張──所謂的血管機能不全。血管機能不全可發生於暢通的動脈，無明顯狹窄的冠狀動脈。此外，這不僅只是大冠狀動脈的疾患，它也涉及支配心肌養分的微血管脈絡。此一情況被稱作冠狀微血管機能不全，微血管疾病(microvessel disease)，X症(syndrome X)。廣泛性微血管疾病的發現正足以解釋為何許多婦女的缺血性心臟病容易被誤診而被延遲治療。傳統的診斷流程只能偵測出冠狀動脈阻塞。微血管疾病亦得以解釋婦女心臟病患很少出現典型的急性撕裂性胸痛，而僅表現出漸進性的非特異性症狀的原因。許多婦女心臟病並非大冠狀動脈被血塊阻塞引致，而是因冠狀血管缺乏彈性，血流量減少，致使心肌缺氧，逐漸壞死，終而導致缺血性心臟衰竭。WISE數據也同時解釋何以婦女接受冠狀動脈血管成型術，及冠狀動脈血管繞道移植手術治療成效不彰的原因；這些婦女可能同時有未被察覺的微血管疾病。

        為何，又如何，發生冠狀微血管症？炎性反應(inflammation)是最常被提及者。其中，動脈硬化症往往被認為與炎性反應有關。而心臟的炎性反應異常，例如自體免疫疾病，在婦女發生的機率明顯高於男性。WISE團隊發現三種蛋白質與心臟病的炎性反應有顯著關聯──C反應蛋白(C-reactive protein;CRP)，第六型介白質(interleukin-6;IL-6)，及血清類澱粉A(serum amyloid A;SAA)。這三類蛋白質值偏高的婦女發生心臟病或五年內死亡的機率明顯上昇；而她們發生冠狀動脈阻塞的機率卻僅略為增加。另外，解剖學研究也證實了，因心臟病死亡的男女在病理病因的明顯差異。男性心臟病往往是血塊或粥狀物結成團塊阻塞住冠狀動脈管腔所致；大部份女性患者則是粥狀物均衡地附著在血管腔內壁，漸漸使管腔狹窄、腐蝕、甚至破裂，進而失去機能所致，而這正是慢性炎性反應的特徵。

        事實上，炎性反應並非導致冠狀動脈微血管機能不全的唯一病因。WISE研究同時檢視傳統與心血管疾病相關的風險因子，發現基因、高密度脂蛋白HDL膽固醇偏低、低密度脂蛋白LDL膽固醇偏高、三酸甘油脂上昇、血糖、高血壓及肥胖症皆有臨床意義。

        最近的公共衛生流行病學研究發現：妊娠期間的合併症，諸如子癇前症(pre-eclampsia)、妊娠糖尿病(gestational diabetes)、早產(preterm delivery)，和子宮內成長遲滯(intrauterine growth restriction)與孕母爾後的健康狀況息息相關。愈來愈多的研究數據證實，妊娠期間的血管、代謝，及炎性反應合併症會增加孕母爾後罹患心血管疾病的風險。

        其實，許多研究均指出潛藏於心血管疾病，尢其是冠狀心臟病的病因乃代謝症(metabolic syndrome)所致。所謂代謝症乃一系列涵蓋胰島素拮抗(insulin resistance)，而表現出相對性高血糖症、高血脂症，和凝血異常的代謝異常。事實上，妊娠期間的生理變化亦呈現出短暫性的代謝症，包括：相對性的胰島素拮抗、明顯的高血脂症，及凝血因子上昇等狀況。正常妊娠同時有調昇孕母體內炎性反應及增加白血球數目的表現。在未懷孕婦女，此一調昇作用導致的CRP、IL-6及白血球數目上揚，被認定為心血管疾病的風險因子。此一代謝症乃源自於直接或間接的荷爾蒙變化，其目的在調節妊娠初期的脂肪累積，及妊娠中期的脂肪重分佈。這種代謝反應被視作是正常妊娠孕母體內碳水化合物、脂肪代謝過程，及血管機能的一種壓力(stress)測試。在此一狀況下，不良的妊娠過程加重了代謝症程度，自然提高了孕母在中晚年罹患心血管疾病的風險。

        研究顯示，妊娠糖尿病孕母到晚年有百分之三十的風險會罹患第二型糖尿病。糖尿病本身即為成年人心血管疾病的風險因子。此外，有妊娠糖尿病史的婦女體內控制空腹脂肪濃度、血壓、微血管及大血管機能有顯著障礙，也提高了罹患心血管疾病的風險。

        妊娠期間子癇前症發生率為2-4%，也是孕母及胎兒罹病率及死亡率的主因之一。最近的研究發現，妊娠期間發生子癇前症，孕母於產後出現循環性空腹胰島素，脂質及凝血因子偏高的比例較高。這群孕母同時有血管內皮細胞缺損的風險。出現於子癇前症的這四種病理變化，導致特殊血管病變，也就是胎盤循環系統硬化(atherosis),此一狀況與未妊娠者的動脈硬化(atherosclerosis)相當類似。因此，研究者推斷潛伏於一般血管疾病的基因型(genotype)及表現型(phenotype)也可能潛藏於子癇前症。有子癇前症病史婦女，其風險標誌(risk markers)的變化得以預測爾後罹患冠狀心臟病的風險。不同的研究顯示，對照於妊娠期間沒有病史或僅出現單純高血壓的婦女，有子癇前症病史者，爾後死於冠狀心臟病的相對風險值為1.47(1.05-2.02)至2.61(1.11-6.12)。

        最近的一個回朔性研究發現：足月妊娠生產下體重低於2500公克嬰兒之婦女，爾後因心血管疾病死亡的風險，為生產下體重超過3500公克嬰兒之婦女的7-11倍。此一觀察暗示孕母的冠狀心臟病風險因子與胎兒編程(fetal programming)亦有相關。孕母本身會增加冠狀心臟病風險的基因型及表現型，也可能與潛在性的子宮內胎兒生長遲滯，及胎兒編程有關。亦即，此一風險因子可能會代代相傳。因此，在無法改變婦女基因型的情況下，透過表現型的改變，在妊娠之前或妊娠初期，改善孕母的風險因子及代謝狀況，例如：戒菸、增加活動量、飲食評估、肥胖者的減重等，也許有益胎兒成長，並避免爾後婦女及下一代發生心血管疾病的風險。

        此外，生產週數不足妊娠37週之孕母發生冠狀心臟病的風險，為足月生產者的兩倍。早產也被認為是一種炎性反應，即使沒有感染現象也會出現子宮頸及子宮組織浸潤反應。因此，早產與冠狀心臟病的相關性，被認為與調昇慢性炎性反應的機制有關。具有準炎性反應(proinflammatory)表現型的婦女較容易出現慢性炎性反應而導致早產。這亦可用來解釋何以這些婦女較容易在爾後罹患冠狀心臟病的原因。因為無論男女，炎性反應就是預估成年人心臟病的重要獨立風險因子之一。

        擬訂出一個策略，進一步探討發生妊娠合併症婦女，在妊娠期間及生產後，其本身心血管疾病傳統風險因子及新型風險因子的變化，並與未發生妊娠合併症婦女作比較，將是爾後幾年周產醫學研究的主流。這一類研究資料及成果，將成為爾後預估、追蹤冠狀心臟病高風險群婦女，並改善其生活、行為模式以預防心臟病發生的重要依據。