林口總院 婦癌科 林政道醫師

免疫力差才得癌症？

        免疫系統對於腫瘤細胞有兩種方式反應：(1) 經由腫瘤專屬抗原反應(TSA：Tumor Specific Antigen)。如目前我們實驗室研發E7、E6 HPV vaccine：人類乳突狀的E7、E6治療性疫苗。(2) 對抗腫瘤細胞相關抗原(與正常細胞表達量不同或差異性)。如目前已經上市的人類乳突狀外套蛋白VLP(Virus-like Particle)疫苗預防。

        然而腫瘤造成原因仍然未明。如何造成腫瘤表達抗原無法由宿主(host immune cells)認知呢?是癌症造成免疫缺損嗎?在正常情形下抗原表達細胞(Antigen-presenting cells)經由蛋白質體(proteasomes)分解腫瘤全蛋白為適當免疫專屬區(immunoepitope)而經由蛋白質複合體(chaperon)及傳出相關蛋白孔(transpoter associated protein-1, 2)，表達給殺手細胞(CD8)的接受器(MHC class Ⅰ)，而產生免疫網路信號傳遞反應；但是，目前依我個人所知臨床前實驗，有免疫專屬區為子宮頸癌的E7或E6為眾所知道的HPV腫瘤專屬抗原；因而可以在臨床前試驗產生100%預防及治療效果；免疫力差真正定義有很多種方式表示，例如高血壓的定義為140/ 90 mmHg (職20年前的所學的觀念)；因此免疫力的定義好(針對癌症而言)：應用CD4/CD8(T suppressor): >1.0；至於宿主可以成功達成長期癌症緩解，必須處於自體免疫(autoimmunity)情況下，宿主藉由細胞激素微環境(cytokinesmicroenvironment)來隨時做免疫微調(immunotuning)。

        癌症的免疫監控(immunosurveillance of cancer)免疫細胞須要認知癌細胞在那兒才會吞噬它。因此免疫反應是處於動態平衡中，含有兩大群方向免疫細胞：(1) 攻擊型的毒殺細胞(Aggressive cytotoxic cells)。(2) 耐受型的協調細胞(tolerance regulator immune cells)。因此免疫細胞跑到腫瘤組織而產生免疫編輯(immunoediting)，產生適當反應(腫瘤的基質是否利於宿主免疫細胞的移動至少有參種情況:包括消除(elimination)癌症或是和平共存(equilibrium)和逃脫追殺(evasion)而產生抗治療性。因此我們由移植病人使用抗排斥藥情況下，得知抗排斥藥均為免疫抑制劑 (immunosuppression)，因此由流行病學統計較一般民眾產生各式各樣癌症增加7~26倍率。因此，宿主免疫監控，若經過治療癌症本身、為癌症已得緩解病人，必須處於自體免疫(Autoimmunity)狀況下(由臨床抽血淋巴球分型)，才不會癌症生長或延遲復發。

癌症破壞免疫力？

        腫瘤惡化與免疫抑制：由於腫瘤產生抑制免疫力(immunosuppression)：由局部區域(local regional)環境與全身血行微環境。腫瘤微環境(tumor microenvironment)產生發炎物質，如前列腺素E2(prostaglandin E2)或E1，以及變形生長因子-β(Transforming growth factor-β)、白介素10(IL-10)，或是產生催命素(Fas Ligand)加速宿主免疫細胞短命， MHC Class II DR消失，因而造成免疫癱瘓(immunoparalysis)。因此我們如何調節宿主免疫監控為最佳狀況，才是預防與治療的最佳方針:因此預防保護(chemoprevention)是最重要的步驟。

        癌症的免疫治療：免疫治療分為以細胞為基礎(cell-based)的輸細胞反應(Adoptive T cell therapy)。即取自病人周邊血液經由GM-CSF與IL-4在體外培養至109~1011個細胞具有專屬抗原，而輸血給癌症病人作為治療腫瘤為目的。另一款經由細胞接受器與質體配對關係(receptor-ligand)，如去氧核醣核甘酸疫苗、胜肽疫苗抗體、細胞激素(cytokines)、壓力蛋白(stress protein)和死的腫瘤細胞(tumor cell lysate)經由抗原表達細胞來產生免疫反應。目前單株抗體(即標靶物)如EGFR(表皮生長因子)的依粒沙(iressa)或抗血管增生的抗體(VEGFR)的Avastin(滅血平)，或是多孔的小分子抗體(suten : multiple factor tyrosine kinase inhibitor)；這些單株抗體單獨使用並沒有很好的抗癌效果，因此必須和傳統治療配合，才可以延長病人生命期(20%~200%)或是保持良好生活品質(quality of life)。

        總而言之：目前癌症治療各式各樣林林總總方式，有一般醫師傳統治療的共識；然而標靶藥物也不是神丹的要妙藥，每月病人均須自費10萬左右藥物費用；然而細胞活力激素(cytokine)目前有兩種白血球或淋巴球昇起藥物，不屬於健保給付範圍請自行考量。

        整體免疫網路(immune network)完整包括經由抗原表達細胞(antigen presenting cells)認知免疫專屬區、吞噬外來腫瘤、經過蛋白質體處理(proteasomal degradation)及適當表達給對方(cytotoxic CD8 T cell、CD4: MHC Class I、II 、CD40、CD28 or macrophage/monocyte pathway)，提供及時適當的輔助刺激或是抑制因子和基層細胞黏著因子，且必須持續給予刺激補充才會產生長期免疫監控反應，進而抑制腫瘤的生長和復發。

        根據醫學界的研究，子宮內膜癌之形成與某些特殊基因之突變。有關HNPCC家族患子宮內膜癌的風險為40%。遺傳性腫瘤常攜帶缺陷的DNA錯配修復基因,MSH2、MSH3、MSH6、MLH1、PMS1、PMS2中任何一個發生突變都可致家族遺傳性癌發生。在同一患者，常存在複合癌，尤其以結腸癌和子宮內膜癌同時存在者最常見。這些研究均提示遺傳因素與子宮內膜癌發生有密切關係。

        HNPCC之致病基因，全部是負責修補DNA 用的。DNA在複製過程中，偶爾會有配對失誤 (mismatched error )的現象。此時即需加以修補。倘若修補機器損壞，DNA就會產生結構不穩的情形。DNA結構不穩容易引起突變，產生癌症。

        根據研究，約有5至10%的子宮內膜癌係來自遺傳，而這些家族性癌患者，罹患子宮內膜癌之平均年齡，比一般婦女提早約10年。有鑑於此，子宮內膜癌基因檢驗」確有其必要性。 MLH1與MSH2基因皆為自體顯性遺傳，也就是在所謂家族性子宮內膜癌症候群中，一旦此基因產生突變，其家族子代中所有成員皆有5成之機會帶有此突變基因。在這些家族中，子宮內膜癌會不斷侵襲這些家族的家屬，像母親、姊妹、女兒、袓母或姨媽等，同時，這些家族罹患大腸癌、胰腺癌、乳腺癌的比例也相對地提高。

        至於哪些是高危險群，建議必湏接受基因的檢驗呢？

        近10年來，ICG-HNPCC修訂標準(AmsterdamCriteria II)如下︰ (1)至少有3名家族成員患有HNPCC相關腫瘤(結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、腎盂癌或膀胱癌等)。(2)其中1人是另外2人的一級親屬。(3)至少連續2代受累。(4)至少1人在50歲以前確診,腫瘤必須經病理學證實。(5)必須排除家族性結直腸息肉病。

        但目前有關遺傳性子宮內膜癌的發病規律、臨床病理特徵以及基因改變，國內、外尚缺乏系統研究。長庚醫院婦癌科和直腸肛門科唐瑞平教授合作對HNPCC患者進行家系調查和基因篩查，尤其是有子宮內膜不典型增生的年輕婦女,以及早發現子宮內膜癌患者。

        此外，部分遺傳性大腸癌個案，是由於遺傳性「甲基化」令抗癌基因「上鎖」，無法抑制癌細胞所致，透過量度細胞的「甲基化」水平，可有效預防遺傳性大腸癌。因此建議50歲以下或懷疑自己有遺傳大腸癌的病患，可考慮接受「甲基化」水平的檢測，又建議「HNPCC」患者每隔一至兩年進行大腸鏡檢查，及早發現及割除瘜肉，以防其演變成癌瘤。

        長庚醫院在國科會基金的支援下，積極開展HNPCC家系調查和腫瘤易感性研究。日前，在該本院實驗室有關專家的幫助下，經測序發現了有導致該病的錯配修復基因突變的國內家族。目前我們所從事的篩檢工作包括：每一至兩年進行結腸鏡檢查、陰道超聲波和子宮內膜 檢查及CA-125驗血測試。

        目前研究人員正對此進行更廣泛的研究，以鑒定更多的家族，研究其腫瘤規律和診斷標準，發現更多的基因攜帶者並採取預防性藥物治療和檢查，以降低癌的發生率。在條件成熟時，也許可以開展預防性手術治療，以造福遺傳性癌家族病人。