林口院區 張舜智 醫師

1. 和血壓調控的關係（Renin-Angiotensin系統），renin（存在子宮胎盤unit的酵素）將angiotensinogen（肝製造）轉換成angiotensin I, angiotensin轉換?（ACE）將angiotensin I轉換成angiotensin II－是一個強烈的血管收縮劑。對angiotensin II的敏感性增加和angiotensine II第一型受器（ATI）receptor在胎盤的表現增加，會使血管收縮－造成胎盤缺氧。以下基因的變異（polymorphism）有報告和子癲前症有關。
   (1)Angiotensinogen基因（AGT gene）coding區域polymorphism, M (methionine) 235在codon位置變成 variant T (threonine) 235 (M235T)，使血壓增加。
   (2)ATI receptor 基因的雙allelic polymophisms, C573T和A1062G，造成和angiotensinogen II結合增加，使血管收縮。
   (3)Endothelin-1 (ET-1) 基因在codon 198, Lysine 198 asparagine造成高血壓。
   (4)Estrogen receptor alpha (ERa) 基因，ERa可以調節血管張力，T→C在codon 10，和G→C在codon87的轉換，造成血管緊張增加。
2. 和血管改造（remodel）及胎盤入侵有關。
   (1)Endothelial NO synthase (eNOS)基因，NO會造成血管擴張，血管改造和抑制血小板凝集，NOS的活性在子癲前症的胎盤降低，在exon 7（染色體7q36）G→T的轉換造成codon 298 glutamic acid被aspartic acid取代，降低NOS的活性，較易發生子癲前症。
   (2)Prothrombin基因，胎盤的infarction和絨毛間栓寒在子癲前症是常見的現象，在核?酸後20210位置， G→A的轉換（在3” untranslated region）造成prothrombin值增加，較易栓塞。
   (3)Factor 5基因，G→A轉換在核?酸1691 (exon10) 的位置，造成codon 506 glutamine被arginine取代，會對活化的protein C (APC) 抵抗，增加血栓的傾向。
   (4) 5, 10 – methylene tetra hydro folate reductase (MTHFR) gene，G-T的轉換在核?酸677位置，造成胺基酸alanine變成valine使MTHFR活性降低，母親血中homocystein增加，容易血栓，血管易受傷。另外，在核?酸1298位置A→C的轉變，也被報告降低MTHFR的活性。
   (5)Cystathionine β–synthase基因，CBS這?促進serine和homocystein結合 cystathionine, CBS活性降低會使homocytein增加，易發生子癲前症，有報告在核?酸833位置T→C轉換會造成胺基酸isoleucin被threonine取代，使CBS活性降低。
   (6)Matrix Metalloproteinase-I基因，MMP1由蛻膜（decidua）血管上皮和滋養層細胞製造，和組織間質的改造和將collagen分解有關，對胎盤入侵有幫助，子癲前症的母親，MMP1?減少不利滋養層細胞入侵，一個insertion變異（1G/2G）在MMP1基因1607核?酸位置，報告和子癲前症有關，當然胎兒的MMP1基因型，也應和間質的改造有關。
3. 和母親血管上皮健康有關（endothelial cell health）。
   (1)Lipoprotein lipase (LPL) 基因，脂質高常會造成血管上皮的破壞，三酸?油脂（triglyceride）和自由脂肪酸（Free fatty acid）在子癲前症的母親增加，有害血管上皮健康，LPL有幫助清除lipoprotein三酸?油脂的功能，LPL基因在coding區有四個基因變異和子癲前症關，Asn291ser (exon6)：在codon 291位置，asparagine轉換成serine，Asp 9 Asn (exon2)，93T→G (在promotor region)，其中ser 291被認為和HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzyme, Low Platelet Count) 發生有關。
   (2)Long-chain-3-Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) 基因，有這個?缺乏者，無法氧化長鍵的脂肪酸，會有嚴重的懷孕併發症，在該基因核?酸1528位置G→C的轉換（G1528C），和發生HELLP有關。
   (3)Epxoide hydrolase (EPHX) 基因，EPHX在把某些氧化物水解過程產生有毒性的中間產物，對血管上皮健康有害，Tyr 113(exon 3) 和Arg 139 (exon 4) 使該酵素活性增加，認為會增加子癲前症的危險。
4. 最後也是很重要的，就是和免疫適應不良（immune maladaptation）有關的基因。
   (1)控制免疫反應的基因，大都在HLA區域（染色體6），HLA抗原和器官移植的接受、排斥，以及母親胎兒的免疫容忍（Immune tolerance）有關，絕大部份的細胞表現Class IA (HLA-A、B、C) 抗原，白血球表現Class II (HLA-DR, DQ, DP)，胎盤滋養層細胞表現非典型的Class I B (HLA-E, F, G)，最重要的是HLA-G， HLA-G對滋養層細胞有足夠的入侵程度很重要，可以調節cytokine的釋放，阻擋母親對胎盤入侵的免疫反應，子癲前症的胎盤，HLA-G的表現是降低的，有報告在codon 110, C→A轉換以及14bp insertion/deletion在exon 8的變異有關，另外有報告母親和胎兒HLA-DR4的Sharing增加，以及母親有HLA A23, 29, B44和DR7的haplotype會增加罹患子癲前症的機會。
   (2)TNF-a，在子癲前症母親的血漿和羊水都比較高。TNF-a會造成thrombaxane/prostacyclin比值增加，造成血管收縮和血小板凝集，TNF-a還和造成ROS (reactive oxygen species) 有關 ，使血管上皮易受氧化壓力（oxidative stress）的傷害。在TNF-a基因，核?酸308的位置，G和A的互換，會產下二種alleles：TNFA-1 (G) 和TNFA-2 (A), TNFA-2的homozygous或heterozygous會增加子癲前症的機會，當然homozygous 會較嚴重，另外和TNF-a基因很近的lymphotoxin-a 基因（又叫做TNF-β）也有二個變異 (poly-morphisms) TNF-a 和TNF-β一起決定的5種haplotypes, TNF-C, E, H, I.P其中TNF I和HELLP發生有關。
   (3)Interleukin-IB (IL-1 B)，此cytokine和啟動發炎反應有關，IL-1B和IL-IRA (interleukin-1 receptor antagonist) 都和IL-1 receptor結合，前者會引起發炎反應，後者會停止發炎反應，IL-1B在子癲前症的胎盤活性增加。在IL-1B基因有二個變異會增加罹患子癲前症的機會：一個是在promotor region核?酸位置511的C→T轉換，一個是在exon 5的變異；在IL-IRA基因的intron有一個2 到6 repeats的變異，4個repeats最常見（IL-IRA * 1），2個repeats (IL-IRA * 2) 被認為和發炎反應延長有關，有利子癲前症發生。