周彥均醫師 / 林口院區婦癌科助理教授周宏學醫師

前言

以下這篇主要參酌American society of clinical oncology的內容加上一些Textbook及paper review的內容寫成

~~nausea and vomiting~~

化學療法所引發的副作用，常令病患怯步，甚至放棄治療。其中最可能導致病患中斷完整療程的主因，首推噁心和嘔吐

噁心和嘔吐是臨床上最常見的兩種化療造成的症狀，程度也因每個人不同而有很大的差別，在臨床上必須先和腸道阻塞的症狀先做鑑別診斷，確認其為化學治療藥物造成之嘔吐。

定義上嘔吐較容易認定，噁心就比較主觀，根據病人本身的判斷，噁心的發生率和嘔吐的發生率有相互關係，化療引起的噁心較嘔吐頻繁，臨床上兩者可視為不同嚴重程度的相同副作用。

# 噁心和嘔吐的身體作用機轉

與化療有關的噁心和嘔吐的機轉可能如下：

化學接受器觸發區 (chemoreceptor trigger zone, CTZ)：

致吐性化學物質=> 經由腦脊髓液或血液=> 化學接受器觸發區(CTZ) => 各種神經傳導物質(neurotransmitters)的釋放=> 活化嘔吐中樞(vomiting center)致吐。

可以造成嘔吐的神經傳導物質包括dopamine、serotonin、histamine、norepinephrine、apomorphine、neurotensin、angiotensin II、vasoactive intestinal polypeptide、gastrin、vasopressin、thyrotropin-releasing hormone、leucine-enkephalin、和substance P

血清素接受器(serotonin receptors)在急性嘔吐特別重要，也是目前比較有效的主流止吐藥的選擇

週邊機轉 (Peripheral mechanisms)：
被認為來自咽部(pharynx)和上胃腸道。
不是由化療藥物直接刺激，最可能是胃腸道黏膜受到破壞，使腸道的神經傳導物質接受器(neurotransmitter receptors)受到刺激，而釋放神經傳導物質，由胃腸道的serotonin、dopamine、opiate、histamine、cholinergic recepotr參與。
週邊效應可藉由切除迷走神經來阻斷，表示來自腸胃道的刺激經由迷走神經和交感神經到達嘔吐中樞。

大腦皮質機轉 (Cerebrocortical mechanisms):
　　a) 直接性的：大腦活化
　　b) 間接性的： 心理性的 (通過經驗獲得嘔吐的聯想) 和預期性嘔吐較有關聯

耳前庭機轉 (Vestibular mechanisms):
　　因為姿勢改變(暈車、暈船、暈飛機或盪鞦韆等)而活化嘔吐中樞，和化療致吐機轉較無關

味覺和嗅覺的改變
主觀認定噁心氣味的刺激，如糞便垃圾藥物或是特定不喜歡的食物此機轉也和化療較無關

# 好發嘔吐的病人

1. 年齡：年輕人較易嘔吐。
2. 性別：女性較易嘔吐。
3. 酒精攝取：酒喝得少的人較易嘔吐。
4. 曾經有化療嘔吐的經驗：

有急性嘔吐經驗的病人較容易發生延遲性嘔吐

1. 焦慮(Anxiety)：包括對現實生活和身體狀況的憂慮。
2. 嚴重副作用的預期(Expectation of severe side effects)。
3. 室友經驗噁心和嘔吐：受到別人嘔吐行為的心理暗示。
4. 化療前進食。
5. 化療前睡眠不足。
6. 容易暈車或暈船者(Susceptibility to motion sickness)。

# 化學治療引起的嘔吐
分成急性嘔吐、延遲性嘔吐、和預期性嘔吐。

1. 急性嘔吐(Acute Emesis)：在化療後0~24小時內發生的嘔吐
2. 延遲性嘔吐(Delayed Emesis)：在化療24小時以後發生的嘔吐
3. 預期性嘔吐(Anticipatory Emesis)：開始化療前24小時發生(還沒有給藥就想吐)，屬於心因性嘔吐的範圍，機轉涉及心理上的機轉而非化療藥物的給予。

# 化療藥物的Emetogenic potential

1. very high (>90%)： 最常使用的就是Cisplatin，high dose Cyclophosphamide也是
2. high (60~90%)： Carboplatin、Cyclophosphamide、 Dactinomycin
3. moderate (30~60%) Ifosfamide、Etoposide、Topotecan hydrochloride
4. low (<30%) Bleomycin、5-FU、MTX等等

~~止吐藥物的選擇~~
對於不同的化療藥物每個人都有不同的反應。由於化學治療藥物致吐的正確機轉仍不清楚，可能是不同的藥物作用在不同的位置或作用在很多位置。因為有超過一種以上的機轉，所以沒有一種止吐劑是永遠有效。

# 止吐藥對噁心和嘔吐控制的定義

主要是以嘔吐的次數來評估效果 尤其以完全控制最為重要 。

1. 完全控制：每24小時噁心嘔吐次數0次
2. 部分控制：每24小時噁心嘔吐次數1~4次
3. 無法控制：每24小時噁心嘔吐次數5次以上

# 常用止吐藥之簡單藥理機轉

Dopamin receptor antagonist：

最常用者為Metoclopramide (primperan)：
Metoclopramide是很強的中樞dopamine接受體(D2 receptor)的拮抗劑，具有止吐與鎮定作用，是一個多功能的腸胃藥。
其止吐作用來自對延腦CTZ中dopamine接受體的直接抑制，但在較高劑量下可能改經由對serotonin的拮抗作用的5-HT3路徑，可以說明為何高劑量的使用會比低劑量更有效。
然而高劑量的metoclopramide，對dopamine產生高拮抗作用的結果，會因而引發神經系統的錐體外副作用，產生parkinsonian症狀，肌肉張力過高與易激動，可以肌肉注射 antihistamin 如：diphenhydramine（Vena） 50mg或Antiparkisonian Agents，如：口服benztropine 1-2mg或肌肉注射Biperiden（Akineton）5mg治療。

Selective Serrotonin (5-HT3) receptor antagonist?

藥物種類有：

1. Ondansetron（Zofran）8mg, q8h 使用
2. Tropisetron（Navoban）5mg qd 使用
3. Granisetron（Kytril）3mg qd 使用

單純阻斷5-HT與5HT3接受體結合，使訊息無法傳遞至中樞神經，達到避免噁心嘔吐之作用。

由於對dopamine不具拮抗作用，因此不會引起錐體外症候群的副作用。主要不良反應是頭痛，其他有肝功能暫時性異常、便秘、腹瀉、鎮靜。大體而言，其副作用相當輕微，但是此類藥物的高單價是不得不考慮的因素。

皮質類固醇 (Corticosteroids)

多用於搭配其他止吐藥使用，單一劑量20 mg的Dexamethasone是適當的。

附屬的止吐劑(Adjunctive drugs)
a) Lorazepam (ativan)： 因為它強力的抗焦慮作用，認為可以和止吐劑合併使用。
b) Antihistamines： 可以當止吐藥和預防Metoclopramide引起的dystonic reaction，但研究未證實Antihistamines的止吐效果，而且在Metoclopramide不再是止吐的第一選擇後，Antihistamines的角色有限。

合併使用

a) 將5-HT3 antagonists和Corticosteroids一起使用，將加強彼此的止吐效果。建議在必要給Serotonin antagonists時，同時給予Corticosteroids；除非病人證明不適合使用corticosteroids。?b) Corticosteroids和Metoclopramide併用也優於Metoclopramide單獨使用。

然而大型的隨機研究已經證實Serotonin?antagonists和Corticosteroids併用優於高劑量Metoclopramide和Corticosteroids併用，不只效果較好而且副作用較少。
值得注意的是，以高劑量metoclpramide加輔助劑的治療方式，雖不會優於ondansetron；但亦有65%的病患，可完全免於嘔吐的副作用(完全控制)，有84％的病患可得到緩解(部分控制)，而ondansetron的高價位是醫師在處方前不得不考量的問題。

Emend (aprepitant)

這是個新藥，Antagonist of Substance P，作用機轉在於block位於腦幹的嘔吐中樞的NK-1 receptor，最近的paper review發現它在急性嘔吐或延遲嘔吐都有效，但仍須與5-HT3 antagonists和Corticosteroids一起使用，單獨使用的效果仍未確定。

# 化療後各種嘔吐之止吐藥選擇

急性嘔吐 (Acute Emesis)：化療後0~24小時內

a) 高催吐危險化療藥物(High risk)：推薦在化療前併用5-HT3 antagonist和corticosteroid。大型、多中心的隨機研究已經證實在高劑量cisplatin使用推薦的處方後，急性嘔吐的完全控制率大約75%(58~96%)；對非cisplatin化療的急性嘔吐完全控制率大約85-90%。
b) 中度催吐危險化療藥物(Intermediate risk)：建議使用corticosteroid，單獨使用corticosteroid急性嘔吐完全控制率超過90%。 只有在corticosteroid難以治療或不能給予時才用5-HT3 antagonist。
c) 低催吐危險化療藥物(Low risk)：化療前不必常規給予止吐劑；偶而單獨使用corticosteroid或口服Metoclopramide。
d) 複方化療(Combination chematherapy)： 依照複方中最會引起嘔吐的藥物使用止吐劑。
e) 多日連續給藥(Multiple consecutive of chemotherapy)：針對每一天藥物的嘔吐程度給予止吐劑。

延遲性嘔吐 (Delayed Emesis)：化療24小時後發生的嘔吐

a) 高催吐危險藥物：
[1] Cisplatin： 推薦給予corticosteroids + metoclopramide或 corticosteroid + 5-HT3?antagonist。
延遲性嘔吐的完全控制率50~70%，未用藥則只有11~30%的控制率。
[2] 非cisplatin的化療： 建議單獨用corticosteroids、或 corticosteroids + metoclopramide、或corticosteroid + 5-HT3 antagonist，視嚴重度而定。
b) 中~低催吐危險藥物：不必常規給予預防性的止吐劑。

預期性嘔吐 (Anticipatory Emesis)：開始化療前24小時發生。

a) 預防勝於治療：

上述治療化療引起噁心嘔吐的止吐藥,對預期性的噁心嘔吐無效。可以考慮！
1) 化療前喝檸檬汁掩蓋味覺的敏感。
2) 使用benzodiazepines，特別是lorazepam，但無研究證明有效。
3) 最有效的止吐劑以預防急性或延遲性嘔吐，必須在最初化療時就要用 (就是不要?讓病人有嚴重嘔吐的經驗，才不會產生預期性的嘔吐)。
b) 治療： 一旦發生預期性的嘔吐，行為治療(behavioral therapy)和全身減敏(systematic　desensitization)是有效而被建議的。

# 本科止吐藥的使用範例：

1. Primperan 20mg 、 Dexan 20mg & Vena 30mg IVF Before & post Cisplatin
2. Ondansetron（Zofran） 8mg & Dexan IVF 10mg Before cisplatin then q8h x 3 doses（total 4 doses）
3. Tropisetron （Navoban）5mg & Dexan 10mg IVF Before Cisplatin?
4. Granisetron（Kytril）3mg & Dexan 10mg IVF before Cisplatin