前言
依據不同區域流行病學研究顯示，在開始有性生活之後，約有五到八成甚至九成的人一生中會遭遇到人類乳突病毒(Human papillomavirus)的感染，其中約有八成至九成感染致癌型的人類乳突病毒，於兩年內自己因為宿主因素而痊癒。但是，子宮頸癌在台灣女性癌症的發生率一直是佔第一位及癌致死率的第四位。臺灣2001年統計數據顯示：子宮頸癌每十萬人次盛行率為22.2，而該年有939病例死亡。由此可見婦科癌症中除了乳房癌外，子宮頸癌也是一項重要的議題。
癌症治療的方式多採合併方法(multiple modalities modulator tools )來處治癌症病患，有傳統手術、放射線治療、化學藥物治療及1980年代所發展的生物免疫療法（單株抗體、細胞介素、癌症疫病的研發）。由於積極的癌症檢查、手術、混合式化學藥物治療、放射線治療，一旦復發子宮頸癌，病患要維持長期五、十年存活率不到20%、10%，而且這些治療，也是無法給婦癌病人更好的生活品質(Quality of life)及長期五、十年存活率，因此才產生科學醫學證據的生物免疫療法。
人類乳突病毒流行病學研究
曾任婦產部婦癌專科醫師9年、婦產部婦癌主治醫師研究員1年，現於美國Johns Hopkins University的吳子丑教授(Wu TC)所領導的團隊，在治療性的HPV 疫苗研究15月，主要研究的臨床工作是婦癌與子宮頸癌前期病變的預防與診斷治療，於主治醫師研究員時積極參與子宮頸癌前期病變的預防工作，並且在婦產部宋永魁副院長、賴瓊慧教授部長、婦癌科副教授主任張廷彰、和啟蒙老師婦癌科副教授曾志仁醫師的指導下，協助婦女子宮頸癌防治中心的成立。除改善及發展本院的子宮頸癌和子宮頸癌前期病變的早期診斷技術，更回歸於臨床前的子宮頸癌疫苗療效研究。
?長庚醫院婦產科前輩醫師，自1985年引進美國食物藥物管理局通過的Digene oncogenic HPV testing，為倡導臺灣子宮頸癌防治篩選的生物分子標第的先河，目前針對最進的預防性的人類乳突病毒，類病毒疫苗(VLP, virus like particle)的人體試驗如火如塗的進行，並由美國兩家大藥廠默沙東(Merck)、葛蘭素(GSK)主導的預防性的人類乳突病毒疫苗，最快於2007年會通過美國食物藥物管理局(FDA)的許可證，20051010英國BBC、美國CNN均強力宣導非洲、印尼、印度做phase III可以達成98%至100%成果。
至於預防性疫苗的名稱意見分歧：菜花疫苗(condyloma vaccine)、人類乳突病毒疫苗(HPV vaccine)、子宮頸癌疫苗(cervical cancer vaccine)或是神安疫苗(Godsafe vaccine)，如何打法？幾歲開始注射疫苗？考驗大家的智慧了。
然而，子宮頸癌的傳統治療不外乎手術、放射、化學治療的組合，其治療成果的進步在近20年來已達到一個瓶頸。現今大家的共識是：癌症細胞會表達專職特殊的表面抗原或是過度表達特殊的表面抗原，而由宿主免疫系統認知，於是產生臨床上癌症一陣時間會自行緩解或是消失無蹤跡。因此基礎研究鑑定癌症細胞會表達專職特殊的表面抗原，是有機會研究發展潛力無窮的有效的免疫療法。目前已知人類乳突病毒(Human papillomavirus)是子宮頸癌最重要的病因，在於子宮頸癌病患，可以輕易檢驗出致癌型的人類乳突病毒的異物標的。長庚醫院婦產科由子宮頸癌病患檢驗出人類乳突病毒核糖核酸佔百分之九十九，因此如何有效地激發病患的免疫系統自主性的防禦，乃是對抗子宮頸癌一條有潛力的新途徑。現在我們已經使用這些癌症細胞會表達專職特殊的表面抗原，在於臨床前試驗中產生非常驚人的治療結果及臨床的預防免疫，而且延伸治療陰道、會陰的人類乳突病毒感染疾病。
基礎研究
長庚醫院婦產部與美國Johns Hopkins University的吳子丑教授(Wu TC)所領導的團隊在治療性的HPV 疫苗，已經使用核糖核酸pcDNA3- Sig (detox) E7/LAMP-1進行至人體實驗的計量有效度階段(1)；本人先前至美國研究進修，於是得已將技術轉移(translational technique)免疫治療於本土生根。然而，對於其他婦癌部分，其免疫治療雖然是處於萌芽階段，僅有少數例外是卵巢癌免疫療法有非常的驚人效果。
宿主免疫機制分為二：與生俱來的免疫反應(Innate immunity)與適應性的免疫反應(Adaptive immunity)以及T-B cells 交互反應，因此如何使宿主正向訊號傳導(positive signal transduction)與反向訊號傳導(negative signal transduction)得以平衡宿主免疫機制，為癌症的預防與治療免疫調節。
細胞媒介免疫反應(cell-mediated immunity)即為適應性的免疫反應(Adaptive immunity)，其中淋巴球細胞亞型(lymphocyte subsets)包括有現在已經知道CD8、CD4、NKT細胞，為主要且重要的免疫反應作用者，有能力立即摧毀已存在的癌細胞腫瘤，因此發展有效的免疫疫苗治療將集中於加強活化CD8、CD4、NKT細胞T細胞的功能。人類乳突病毒(Human papillomavirus)感染與子宮頸癌病患常常因為細胞媒介免疫反應的免疫不全，而躲避宿主免疫機制免疫監視(immunosurvelliance)，亦即是淋巴球細胞其中亞型的缺損而造成癌症產生與否，或是細胞媒介免疫反應的表現過程不良，猶如燒餅夾油條與宿主嘴巴的合不合味與方向，應是正面吃或是側面給予使宿主fitted or not。以往的實驗已經證明核醣核酸疫苗突顯吸引使用於產生專屬的抗原免疫治療，因此現設計其加強抗原表達方式是有潛力增強核醣核酸疫苗功效。以前我們實驗顯示，重組核醣核酸疫苗利用內質網內組合分子（例如：在其免疫組老鼠中表現出其鈣網－calreticulin），連接VP22-E7HSP70抗原，可以產生抗原專屬CD8有反應的T細胞免疫反應，進而產生很強的抗癌作用與抗新生血管形成(anti-angiogenosis)。於是繼續研究對於內質網組合分子免疫?老鼠的情況，我們試驗核醣核酸疫苗連接內質網組合分子內質網-60 (ER-60)，tapasin，或鈣連接蛋白(calnexin)，連接於人類乳突病毒16型E7，產生E7專屬T細胞免疫反應和抗腫瘤反應。在免疫與非免疫?組老鼠中，結果顯示，使用核醣核酸接合內質網伴隨分子連接於E7蛋白，可以產生明顯的比例數且專屬E7的T細胞及抗腫瘤反應。我們實驗結果建議核醣核酸疫苗利用這些內質網伴隨分子連接於抗原處裡過程，可能加強產生抗原專屬CD8+ T細胞免疫反應，導致有更有突顯的核醣核酸疫苗效用(3)。
未來如何調合適應性的免疫反應(Adaptive immunity)、T-B cells 交互反應為主要研究方向，而基礎研究成果來應用於臨床上的癌症病患，加強宿主活化CD8、CD4、NKT細胞T細胞重新認識敵人的能力或是應用輔助刺激(co-stimulatory factor such as CD80, CD86, CD40L, GM-CSF,IL-2…)的單株抗體來增強宿主免疫的功能，而突破宿主免疫不全的現況(immunocompromised or immunotolerance)或是不反應(anergy)。
而且現今的預防性的人類乳突病毒，使用L1 (major capsule)or L2(minor capsule)extracted protein類病毒疫苗(VLP, virus like particle)的人體試驗如火如塗的進行中，這次首爾(Korea, souel city，前漢城)由美國兩家大藥廠默沙東(Merck)、葛蘭素(GSK)主導的預防性的人類乳突病毒疫苗研討會證實藥效非常良好，可以達到百分之98至100預防效果，最快於2006、2007年會通過美國食物藥物管理局(FDA)的許可證、上市；但是，本人認為Adjuvant therapy with VLP vaccine ，可能是可以加強細胞媒介免疫反應(cell-mediated immunity)，體液免疫反應的反應細胞與記憶細胞，而達成常久有效其間而葛蘭素(GSK)主導的輔助分子預防性的人類乳突病毒疫苗可以產生較大量的中和抗體。
結論
即使有疫苗可用，我們仍需要研究取代實驗技術節省的成本效益；研發簡易的子宮頸癌和子宮頸癌前期病變的採取檢體方式，以便民眾的積極參與子宮頸癌和子宮頸癌前期病變的預防工作(如自取檢體的人類乳突狀病毒的DNA檢驗)，找到高危險群人類乳突瘤病毒與子宮頸癌和子宮頸癌前期病變防癌衛教部分及參與人類乳突狀病毒感染的治療與研發(如參與西中醫治療人類乳突狀病毒感染的子宮頸癌前期病變的治療)。
感謝
婦產部師長與同仁讓我有機會去美國約翰霍普金獅大學，向吳子丑教授學習腫瘤免疫治療技術，也萬分感謝美國吳老師對我視如己出的愛護，除了感謝還是感謝。
參考文獻：
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- Lin CT, Huang CF. Boosting with Recombiant Vaccinia Increases HPV-16 E7-Specific T cell Precursors Frequencies and Antitumor Effects of HPV-16 E7-Expressing Sindbis Virus Replicon Particles.（Molecular therapy, 2003, submitted SCI. impacted factor：5.640.）
- Enhancement of DNA Vaccine Potency through Linkage of Antigen Gene to ER Chaperone Molecules, ER-60, Tapasin, and Calnexin.?? Cheng-Tao Lin, Ting-Chang Chang,Angel Chao,Elizabeth Dzeng,Yung-Kuei Soong, Chien-Fu Hung and Chyong-Huey Lai (J Biomedicne Science 2005 impacted factor：2.937.
- Augmentation of chemotherapy with an immunobiolgic modulator for a case of
uterine cancer with distant metastases. Yi-Hao Lin, 1Cheng-Tao Lin, 2Koon-Kwan Ng Chyong-Huey Lai, Ting-Chang Chung, Tzu-Chen Yen and 1Yung-Kuei Soong (accepted poster presented in 20th international society of biological therapy NIH, NCI ,USA 2005/Nov/ 9-14.
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