前言
子宮頸錐狀切除手術係針對可能具有未被發現的侵襲性癌症風險之特定病症進行。若錐狀切片檢體邊緣（margin）及子宮內頸（endocervical curettage）未受感染，則子宮頸錐狀切除手術可確認高度CIN、原位腺癌（adenocarcinoma in situ），或某些微侵襲癌的診斷和治療。然而，當錐狀切片檢查的錐狀切片檢體邊緣或子宮內頸含有殘留腫瘤細胞時，殘餘疾病及/或診斷不足的課題就變得重要。子宮頸錐狀切除手術之後能有最好的追蹤方法，是至關緊要的。
子宮頸抹片、錐狀切片檢體邊緣及子宮內頸的追蹤，以及年齡都會影響子宮頸錐狀切除手術後持續或復發性子宮頸腫瘤的或然率。然而這些預測指標並不是最好的。
HPV的感染已被證實為感染子宮頸腫瘤的關鍵病源。HPV DNA的測試可能扮演輔助的角色。我們先前的報告指出，HPV DNA測試在預測CIN3的子宮頸錐狀切除手術後立即取得的切除標本中之殘餘疾病具有良好的敏感度（100%），以及陰性預測值(100%)。 然而，HPV DNA測試中有51.9%陽性預測值及41.9%精確度。先前大多數的研究都採用了case-control的比較。有關HPV DNA 測試加入傳統方法，以進行子宮頸錐狀切除手術之後的追蹤的前瞻性世代研究，向來都是很稀少的，長期的HPV DNA 追蹤資料也很缺乏。
我們在這份前瞻性世代研究的目的是檢驗HPV DNA測試在子宮頸錐狀切除手術後的追蹤當中，檢測殘餘/復發疾病上所扮演的附屬角色。
資料及方法
1999 年一月至 2001年十二月之間，長庚紀念醫院婦產科一共進行了2154次子宮頸錐狀切除手術。需進行子宮頸錐狀切除手術包括(1)以陰道鏡檢查指引下的子宮切片，其中顯示有 CIN2/3或微侵襲癌(2)陰道鏡檢查結果不明 (3)細胞學與子宮頸切片之間有差異，以及(4) 原位腺癌。子宮頸錐狀診斷子宮頸癌錐狀切片後，12週內的病人(n=229)、CIN1的病人（n=627）、進行子宮切除的病人 （n=398），以及未能參與第一次追蹤回診，或拒絕參與研究者（n=398）均排除在外。病人若要被納入醫院評審委員會所核准的研究，則必須簽署同意書。具有CIN2/3的剩餘765名病人有資格進行此項前瞻性的長期觀察研究（圖1）。在這 765名病人當中，279人的錐狀切片檢查邊緣或子宮內頸陽性CIN（A組），而486名病人的椎狀切片檢查邊緣及子宮內頸均未感染（B組）。?
HPV DNA測試的標本之收集和運送，按照廠商(Digene Corporation, Gaithersburg, MD)的指示進行。Hybrid Capture II 測試出13種不同的致癌HPV。正數的界值設定為1 pg/ml。異常的抹片被界定為≧Atypical sgnamous cells of undetermined significonce抹片(> ASCUS)。 ??
追蹤包括了子宮頸錐狀切除手術、Pap smear及/或陰道鏡檢查後每隔 3、6、12 個月檢查病人。HPV DNA測試由負責的醫師決定是否進行。 在A組方面，針對具有HPV DNA陽性反應或抹片異常之病人進行陰道鏡檢查。在B組方面，陰道鏡檢查只針對抹片異常之病人進行。重複性的子宮頸錐狀切除手術或子宮切除手術僅在>高度表層鱗狀細胞病變(HSIL)的切片或不正常細胞學偵測出CIN2/3時進行。若陰道鏡檢查式的切片檢查結果為輕度病變CIN1，則可自行斟酌是否進行ablative procedures。 細胞輕微異常，陰道鏡檢查正常或子宮切片呈陰性者被認為無事件，且繼續進行追蹤。
臨床結果區分如下：重大事件(重複子宮頸錐狀切除手術或子宮切除)、次要事件（組織上為CIN1），以及無事件。HPV 追蹤狀況被分為五組：已治療型 (追蹤期之所有 HPV 測試均為陰性，例如 [-,-,-]、 [-,-]或 [-]); 減退型 (立即的陽性HPV在後來成為陰性，例如 [+,-,-] or [+, -])；新罹患型 (-,-,+)；不規則 ([-,+,-]、 [+,-,+]或 [-,+])，以及持續型 ([+,+,+], [+,+], [+])。
結果
圖1為CIN 2-3接受子宮頸錐狀切除之實驗情況。此連續系列（n=2154）之平均年齡為50歲。在765名研究病人中，228名只做了一次的HPV DNA測試，84人做了兩次測試，144人做了三次或以上的測試。平均的追蹤期為16.6個月。
圖2為復發/殘餘性高度CIN之累積率。A組當中，42人有重大事件、7人有次要事件，225人無事件。A組當中，有重大事件有42人，包括31人有CIN 2/3，一人有侵襲癌。由於持續的HPV感染，而找出殘餘/復發疾病的有五個病歷。
在B組方面， 19人有重大事件，16人有次要事件，445人無事件。一名具有陽性HPV和陰性細胞狀況的病人接受了子宮切除手術，最後未發現CIN。 其中也包括了有一人被發現有腺癌，13人有CIN 2/3。
在765 名研究病人當中，137 (17.9%)人至少有一次抹片異常的狀況，456名進行HPV測試的病人當中，有236人（51.8%）在追蹤時HPV DNA測試呈陽性反應。採用多變數的 Cox regression多變數分析HPV 追蹤狀況(持續情況對其他情況: HR, 2.16 [95% CI: 1.16-4.02], p=0.015)；細胞學追蹤狀況 (正常對異常： HR, 0.083 [95% CI: 0.04-0.19], p<.0001)；以及邊緣狀態 (A組對B組: HR, 3.10 [95% CI:1.62 – 5.90]; p=.001)仍非常重要－採用多變數分析。
追蹤異常細胞學之陽性預測值為27%，單一正常Pap smear之陰性預測值為93.2%。單一測試之持續HPV之陽性預測值為 19.8%，至少連續三次HPV測試均呈陽性的是36%。另一方面，一次HPV DNA測試呈陰性者治療性HPV狀況之陰性預測值為94%，至少三次呈陰性者，陰性預測值為97% 。
子宮頸錐狀切除手術後超過三個月者之HPV DNA 測出率（減退、不規則或持續型），在沒有進行重大事件者仍很高（A組：49.7%[71/143]，B組：47.9%[128/267]）。同時，細胞輕微異常狀況但HPV DNA持續呈陽性很普遍( A組：20.8% [5/24]，B組：23.8% [15/63])。持續具有HPV狀況之病人年齡遠大於其他狀況之病人(平均年齡45歲對41歲，p= .004)。
結論
HPV DNA測試可用於追蹤及瞭解在接受子宮頸錐狀切除手術後，具有高度CIN者的病史。
圖1：CIN 2-3接受子宮頸錐狀切除後的試驗狀況。
圖2. 復發/殘餘性高度CIN之累積率 |
