引言
卵巢的上皮細胞腫瘤依照他們的表現可以區分為三類：囊腺瘤(Cystadenomas) 是良性腫瘤，沒有轉移或是復發的可能。囊腺癌(Cystadenocarcinoma) 是明顯的惡性腫瘤；而境界惡性卵巢瘤（Borderline ovarian tumor; Low malignant potential;低惡性度腫瘤）則通常表現的像良性腫瘤，但是這類腫瘤有少數會呈現轉移或復發的情況；甚至在腫瘤切除後10到15年之後以侵入性癌的形式再復發。經過多年的研究，病理學家們已逐漸能夠辨認出與預後有關的組織學特徵。長久以來境界惡性卵巢瘤被認為是侵入性卵巢癌的前期表現。這個觀點已經因為分子生物學及流行病學的證據而改變，目前傾向於認為侵入性卵巢癌與境界惡性卵巢瘤是兩種不同的疾病。境界惡性卵巢瘤時常發生在生殖-年齡女人中,因為這些腫瘤通常的良性行為，因此治療方式變得比以前更保守,可以考慮採取保留生育能力的治療方式。
流行病學的研究
境界惡性卵巢瘤占全部卵巢的腫瘤的10 – 15%，診斷時有75％的病例是第一期，許多研究已經一致地發現這些腫瘤的預後非常良好，因此特別把這類低惡性的腫瘤從侵襲性癌當中區分出來。一項針對境界惡性卵巢瘤存活率報告指出：對所有的境界惡性卵巢瘤5年、10年、15年、20年存活率分別為97%、95%、 92%、和 89%。 疾病的死亡率在第1、2、3期分別為：0.7%、4.2%、跟26.8%。境界惡性卵巢瘤致死的原因通常是疾病的併發症（如小腸阻塞），治療的合併症、或是罕見的惡性變化（0.7％）。Riman和同事為了評估境界惡性卵巢瘤的危險因子，在一個全國性的研究中收集了193個被證實為境界惡性卵巢瘤的個案，他們以瑞典的所有居民的人口戶籍登記為樣本，任意地選擇了3899個個案當對照組，研究發現生育過的婦女發生境界惡性卵巢瘤的危險性較低，相對危險性（odds ratio）在漿液性腫瘤是0.44而在黏液性腫瘤是0.63。他們也發現了哺乳能降低婦女發生境界惡性卵巢瘤的危險性，這方面的趨勢與侵入的卵巢癌相同，因為哺乳也能降低婦女發生侵入性卵巢癌的危險。然而，不像侵入性卵巢癌，口服避孕藥的使用並沒有保護的效果，使用口服避孕藥的一組，發生境界惡性卵巢瘤的危險性是沒有使用口服避孕藥的1.4倍。由此流行病學上的不同表現也可以看出侵入性卵巢癌與境界惡性卵巢瘤是不同的兩種疾病。Modugno等人針對卵巢癌的危險因子進行了一項全國性的研究發現：境界惡性卵巢瘤的患者比侵入性卵巢癌患者年輕。他們發現漿液性境界惡性卵巢瘤的病患，服用避孕藥的比例是侵入性卵巢癌患者的2.28倍，再一次顯示口服避孕藥對於境界惡性卵巢瘤的發生沒有保護效果。
對於骨盆腔的腫瘤，手術前往往無法診斷良性或惡性，針對症狀發生的嚴重程度與發生的時間長短；Viine和他的同事們研究發現，診斷時境界惡性卵巢瘤的患者中，無症狀的比例是侵入性卵巢癌的2倍，同樣的在例行性的檢查中發現境界惡性卵巢瘤的比例也是侵入性卵巢癌的2倍；對於已經發生症狀的病患來比較，境界惡性卵巢瘤病患發生症狀的期間較長（侵入性卵巢癌4個月、境界惡性卵巢瘤6個月）。發生症狀的期間較長與無症狀的比例較高，其實也反應了境界惡性卵巢瘤生長較緩慢、惡性度低的特質，而且可能幫助臨床醫師區別這二個疾病。一項日本研究顯示核磁共振攝影檢查對區分境界惡性卵巢瘤與侵入性卵巢癌並沒有幫助。
預後因子的研究
在病理切片上，境界惡性卵巢瘤呈現出多層的上皮層並有細胞核異常，但是缺少基質侵犯(Stroma invasion)。轉移性植入(Metastatic implants)則可分成侵入性(Invasive)與非侵入性(Non-invasive)兩種。一些研究已經顯示有侵入性轉移植入的病人，比那些非侵入的轉移病例預後較差。回顧22個系列研究（953例）顯示：若排除掉具有侵入性植入(Invasive implants)的案例，即使是第3期以後的境界惡性卵巢腫瘤，7年存活率可達到達到92％。病理學者正在嘗試找出那些病理的特徵可以影響病患的預後，舉例來說：在原發腫瘤呈現微細乳突(Micropapillary)結構的有較差的預後，有些學者已經把這些腫瘤另外分類為微細乳突漿液性卵巢癌(Micropapillary serous carcinoma of the ovary)。Bell和同事研究轉移性植入的各種不同的結構特徵發現：那些侵入性轉移如果具有細微乳突結構或呈現多個上皮細胞巢特徵，具有較差的預後。在 31位病人之中評估，具有上述較差預後因子的病患中有61%的病人顯示有進行性的疾病或已經死於疾病；而沒有這些不良預後因子的病患，則只有10％顯示有進行性的疾病或已經死於疾病。 Buttin評估了 126位境界惡性卵巢瘤病人的預後因素，結果發現基質的顯微侵犯是主要的不良預後因子。不幸的是，雖然對於境界惡性卵巢瘤預後因子的研究已經有了成果，但是目前缺乏有效的輔助治療可以用來預防再發或轉移。
境界惡性卵巢瘤復發與侵襲性癌
Zennta和同事發現境界惡性卵巢瘤轉變到侵襲性癌的機率約有2％。然而，他們的樣本中包含了不同組織類型的境界惡性卵巢瘤，而漿液性境界卵巢瘤只佔了60.4％。境界惡性卵巢瘤復發成為侵襲性癌的可能性已被瞭解，問題是他應該被視為再發的腫瘤？還是另一個新的癌症則還有爭議。Oritz等人比較了漿液性境界卵巢瘤與漿液癌在p53以及K-ras突變的型態，發現8位病人中有7位表現出不同的突變型態，顯示後來發生的漿液癌與之前的漿液性境界卵巢瘤有著不同的起源，並非是從漿液性境界卵巢瘤轉變來的。在腫瘤轉移處研究發現，卵巢與腹膜上轉移的病灶是各自同時出現，而不是由卵巢轉移到腹膜上的。Gu和同事比較了腹膜與卵巢上漿液性境界惡性卵巢瘤X染色體的不活動情形（X-chromosome Inactivation），發現7個病例中有6位，在卵巢腫瘤與腹膜轉移處，表現出不同的X染色體的不活動形式。顯示兩者有不同的起源。如此的情形與卵巢癌（單一起源）不同，而與腹膜癌較相似。
卵巢癌的前驅變化？
境界惡性卵巢瘤是否為卵巢癌的前驅變化？目前尚不清楚，Tibiletti和同事比較第6對染色體的變化情形，發現境界惡性卵巢瘤的變化與良性卵巢囊腫以及卵巢癌相似。進而推論良性卵巢囊腫可能變化成為境界惡性卵巢瘤再演變為卵巢癌，而以6q24-27區的缺損為癌化的早期變化（Early event)。另一方面，Alaiya和同僚評估細胞蛋白質表現的形式，發現境界惡性卵巢瘤的表現形式與良性卵巢囊腫相似而與卵巢癌不相似，結果表示境界惡性卵巢瘤與卵巢癌起源不同。Singer和同事在108位病患中檢查K-ras的變化發現，大約50％的漿液性境界惡性卵巢瘤和微細乳突漿液性卵巢癌有K-ras的變化。另外從良性卵巢囊腫、漿液性境界卵巢瘤、到微細乳突漿液性卵巢癌，在染色體1p, 5q, 8p, 18q, 22q和Xp發現有漸進性的變化，這樣的結果支持了由良性卵巢囊腫、漿液性境界卵巢瘤、演變到微細乳突漿液性卵巢癌的說法。在低分化(High-grade)的漿液癌方面，23例都沒有K-ras的突變，顯示癌化的機轉並不相同。上述有關分子病理學的研究，相當程度的侷限於樣本數目的不足，因此對於境界惡性卵巢瘤與侵襲性卵巢癌的關係究竟如何？仍無定論。
治療方針
對早期境界惡性卵巢瘤而言，做詳盡的分期手術的價值尚未明確，但對側卵巢必須要仔細檢查是否有病變。雖然手術分期對治療的影響還不明確，不過有一項研究顯示在27個原本認為是初期的病例，做了完整的分期步驟後，有7個病例的分期提高了；另外有兩個研究指出有16％及18％的比例會提高分期。若依組織類別來看漿液性境界惡性卵巢瘤提高分期的比率是30.8％（4/13）而黏液性境界惡性卵巢瘤是0％（0/12）。另一向研究指出，同樣是腹膜內的侷限性疾病，復發的機會，淋巴腺有轉移的病例是50％，而淋巴腺沒有轉移的病例是5％。
對第一∼二期的境界惡性卵巢瘤而言，如果能完全切除腫瘤就不需要再做其他治療。如果需要保留生育能力，可以只做單側卵巢輸卵管切除或是只做囊腫切除手術；若是兩側卵巢都有腫瘤，可以選擇較好的一邊做部分卵巢切除來保留生育能力。研究結果顯示，越保守的治療，復發的機率越大(cystectomy >unilateral oophorectomy >TAH+BSO); 但是其中的差別並沒有統計上的意義，而且存活率都接近100％。在不考慮生育的情況下，子宮全切除加上雙側卵巢輸卵管切除手術治療是合適的。一旦生完小孩，為了避免腫瘤再發或變成惡性癌，是否需要切除剩餘的卵巢則沒有定論(雖然多數的醫師贊成切除)。目前保守性手術應用的範圍甚至擴大到第2∼3期的境界惡性卵巢瘤，Zanetta和同事統計了339個案例，復發的比例在接受保留生育能力的手術的病例中是18.5％（35/189），高於接受子宮及雙側卵巢輸卵管切除手術的4.7％(7/150)。Camatte等人報告17例第2∼3期境界惡性卵巢瘤實施生育保留手術，術後追蹤60個月，發現2例復發，但是無死亡病例。同一組人員報告了接受保手性手術後病患懷孕的情形：44個患者中有14個人懷孕了17次，其中15次是自然受孕，一人接受排卵藥物治療後懷孕，另外有一人接受IVF後懷孕。17次懷孕中有10次正常，兩次流產，一次子宮外孕。Seracchioli等人建議使用腹腔鏡手術來治療境界惡性卵巢瘤，總共19名生育年齡的婦女接受腹腔鏡卵巢囊腫切除手術或單側輸卵管卵巢切除手術，加上”有限度的”分期手術步驟（Limited staging）：包括仔細的腹腔檢視、腹腔灌洗液細胞學檢查、腹膜切片檢查以及對側卵巢切片檢查。術後6個月、12個月再執行腹腔鏡探查（Second-look）。平均追蹤時間42個月，結果一人在治療過的同一邊卵巢復發。19名病患總共懷孕6次，均為自然懷孕到足月。雖然報告結果非常好，Seracchioli的腹腔鏡手術方式並未被廣泛採用，原因是缺乏完整的分期手術步驟（應包括骨盆腔及主動脈旁淋巴結採樣）。
對於後期的病患，必須執行全子宮切除、雙側卵巢輸卵管切除、大網膜切除、淋巴腺採樣以及盡可能的切除腫瘤(aggressive cytoreductive surgery)。對於第2－3期疾病患者，若能完全切除肉眼可見的腫瘤，在某些研究報告存活率可達到100％，如果有殘餘腫瘤無法切除，7年存活率只有69％。手術後追加的化學治療或放射治療，不管對於術後有或無殘留腫瘤的病患來說，都看不出有任何好處；既不能延長存活時間，反而可能增加併發症的機會。
如果腫瘤快速惡化引起症狀，進一步手術切除並追加化學治療是適當的。如果腫瘤生長緩慢，再次切除後並不一定要追加化學治療，因為化學治療對於快速生長的腫瘤效果會比較好。一項GOG的研究曾使用?melphalan藥物來做化學治療，如果使用melphalan失敗，則建議用cisplatin替代。Crispens 和同事評估53例復發以及惡化中的漿液性境界卵巢瘤治療結果，發現在這些病例中，以手術切除後殘存的腫瘤大小小於2公分以下的病患，存活率比殘留腫瘤大於2公分的病患要好。Crispens等人的研究發現，境界惡性卵巢瘤復發後，如果表現出低惡性度漿液癌的話，對病患來說是個不良的預後因子。
不孕症治療?
雖然不孕症治療曾被報告有增加境界惡性卵巢瘤發生的危險，Beiner和同僚仍建議不孕症治療應該是安全的。在他們的經驗中，43個境界惡性卵巢瘤病患接受保守性治療後，9名病患有復發的情形其中5名以手術成功切除腫瘤。有19名婦女懷孕產下25個健康的小孩，其中有7名婦女接受IVF治療。在這19名懷孕過的婦女當中有4位發生復發，兩位發生在IVF治療之前，2位在IF治療之後。雖然上述的研究強調保守性治療的安全性，同時又能把腫瘤切除乾淨。對於境界惡性卵巢瘤病患來說，不孕症治療的安全性仍然不十分清楚，原因是只有很少數的婦女經歷這些治療，無法得到令人信服的結論。
追蹤檢查
對於那些接受保守性治療的婦女來說，追蹤檢查是重要的，因為這當中可能會有高達36％的人會有復發的情形。Zanetta等人建議以理學檢查、骨盆腔超音波檢查合併血液CA-125濃度檢查，作為保守治療後病患的追蹤檢查方式。他們建議在治療後頭2年每3個月檢查一次，之後每六個月檢查一次。在160位接受保守手術治療的病患中，有28位（17％）復發。這28人當中，有14位在骨盆腔檢查可發現腫瘤，有8位血液CA-125濃度上升，有23位病患在超音波檢查發現卵巢腫瘤。作者總結說超音波檢查是最有效的工具，但是並非每個復發的病例，超音波都能檢查出來。因此同時使用理學檢查、骨盆腔超音波及血液CA-125濃度檢查，來追蹤境界惡性卵巢瘤病患，是有效又合乎成本的方式。
結論
境界惡性卵巢瘤是臨床上常見且重要的疾病，針對它近似良性腫瘤的表現，讓我們可以採取較保守性的治療，並且可以保留婦女的生育能力。然而少數病例卻表現出它致命的轉移及復發的能力，如何應用病理上的特徵，找出這群預後較差的病患，仍然有待後續的研究。治療上仍以外科手術為主，非外科的治療方法，效果還是非常有限。 |
