長庚婦產通訊--第29期
 
科技與腫瘤

高雄院區 婦癌科主任 張簡展照 醫師

   人類基因圖譜完全解開後,人類正式進入後基因時代。對於疾病的研究,除了先前以基因工程技術為本的分子生物學,已進一步發展為蛋白質工程技術,甚至基因轉錄工程技術。對於癌症發生機轉、診斷及新藥物的開發及治療指標,預後更能有效的掌控。

  Comparative Genomic Hybridization (CGH)競住性雜交實驗應用技術,利用電腦軟體判讀比較染色體上不同螢光間的強弱比值,可偵測到「致癌基因」的低倍放大及腫瘤抑制基因的缺失。若進一步結合基因體微陣列的技術(Array CGH),可以偵測到一個拷貝數(one copy number)的差異:有關卵巢癌致癌基因“PIK3””LA”即為一個典型例子。最近有些學者利用此技術來分別對某種化學藥劑(抗癌藥物)的抗藥性與否(如對順鉑的敏感性)更清楚告訴我們,這些技術運用到臨床治療中是指日可待。

  蛋白質為細胞的功能單位,形成細胞內部的動能網路。蛋白質的表現活性及位置,受內很多訊息傳導影響,或造成轉譯後的蛋白質改變。癌症的蛋白質體工程技術包括表現型及功能型兩種,癌症細胞發生初期受到基因表現的因素所影響外,也受到體內許多環境因素(包括組織與器官),因而在組織、體液及血清中,其蛋白質表現也各有不同。

  表現型方面,腫瘤因其細胞蛋白質的特殊表現,呈現所謂「腫瘤指標」,藉此特性,可以早期檢測及診斷能力的提昇。更進一步可設計對抗「腫瘤指標」的新藥物及監測其療效。功能型蛋白質體工程技術包括分析蛋白質-蛋白質或蛋白質-DNA/RNA間相互作用影響及轉譯後蛋白質的改變。對於腫瘤中其細胞生物特性,尤其受到內外訊息傳導的影響,是非常重要的。

  目前已經有利用蛋白質體工程技術的晶片,從血清檢體中早期偵測卵巢癌的文獻報告。另外利用對抗oncoprotein 18來治療白血病,對抗Heat shock protein 70來治療卵巢癌的概念已形成。

  基因工程的進展,更發展出對抗乳癌疾病的疫苗,稱“HER2 vaccine”,目前用於治療乳癌病患,防止乳癌復發,於臨床人體試驗已見成效。有關引起子宮頸癌,最有關連的人類乳突瘤病毒感染,已發展出類病毒顆粒的疫苗,其中早發型蛋白(E7)為主的治療性疫苗及晚發型蛋白(L1)為主的預防性疫苗,或兩者兼具的治療及預防性疫苗,目前也已進入臨床人體試驗;尤其L1為主的預防性疫苗以證實可預防感染人類乳突瘤病毒。另外B型肝炎疫苗也確認可預防B型肝炎相關的肝癌。

  有關子宮內膜癌的致癌機轉,近十年來也有重大發現:主要分子基因發現有改變,分別為PTEN(30-60%)K-ras(10-30%)b-catenin基因突變。另外一重要基因改變為顯微衛星不穩定性(Microsatellite Instability),基因負責Microstatellite instability密碼蛋白質為DNA修補基因分別為hMSH-2hMLH-1hPMS1 or hPMS2,其中MLH1引子過度甲基化,使得DNA [(CA)nrepeat]排序產生變異,而造成Microsatellite instability (稱實變者現象)

  卵巢新代新藥,主要針對引起致癌機轉的分子生物學標的及基因工程的標的為發展對象。例如對於橫跨細胞膜的上皮生長因子受體分子為「標的」,新藥稱 “cetuximab”,主要作用為單株抗體,為受體結合的抑制劑。另外一種抗生素新藥稱“ANSA mycins”,能抑制Heat shock protin 90的功能,進而抑制AKT蛋白質,防止卵巢癌發生。另外有 PS341NF-KB抑制劑,能提昇化學製劑造成的細胞凋亡。針對CA-125抗原為「標的」的新藥MUC16也進入臨床人體試驗中。

  科技的進步,日新月異。對於腫瘤發生的過程、機轉,有哪些基因被過度表現或哪些基因呈現抑制現象,甚至哪些基因密碼產生改變,或基因密碼轉錄過程出了問題,或轉譯為蛋白質的表現出現了瑕疵;瞭解了這些問題,自然會針對這些問題發展出因應之道。對於腫瘤的早期預防、診斷、治療(包括基因療法、標的療法等)已經邁入一個新的里程。

 
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