一、前言
二十世紀在醫療上對於不孕症夫婦來解決其生育權的困難，最大之貢獻是人工生殖科技的發展與突飛猛進。由於人類單一胚胎的著床率只有5－15﹪，所以施行人工協助生殖治療時，利用自然週期所排出的一個卵子進行試管嬰兒治療是不夠的，因此得到較多數的卵子是成功的首要關鍵。舉例而言，若經由取卵手術取得10個卵子，假設經由體外培養正常情況下應有七至八成之受精率與胚胎生成率，亦即在完成培養後應有六至七個可以植入的胚胎，植入後剩餘的胚胎可以利用冷凍胚胎的技術保存，待日後之週期解凍再植入，則受術者之總受孕率會提高。由此可見卵巢誘發排卵對於人工協助生殖治療的重要性。
試管嬰兒治療成功之主要因素除了適當之適應症與治療模式之規劃外，一良好之排卵控制與取得適當且高品質之卵子為重要之關鍵。因此對於大部分之排卵機能正常之試管嬰兒受術者，以標準之控制排卵模式（如long protocol GnRHa＋Gonadotropin），均能得到相當不錯之成果。但若受術者若合併諸如高齡或卵巢機能老化而對標準控制排卵之模式發生低下反應(low response)時，則將因低下排卵反應導致取卵之數目不足或品質不良而影響試管嬰兒之成功率。因此，臨床上如何去分別排卵控制低下反應受術者，並規劃適當之控制排卵模式，對於從事試管嬰兒治療之醫師與團隊是一大挑戰。
二、何謂低下反應受術者（low responder）
在較大型之統計數據中，低下反應者約佔9－18﹪，大部分之個案均導致終止治療（cancellation）或合併低成功率。
依據過去所發表之文獻與規範，目前實在很難對於低下反應者訂出一完整且統一之定義，不過根據這些文獻之發表仍可以整理出一共通之條件列舉如下：
■ 施打hCG當天，超音波測定小於三個成熟卵泡（dominant follicle）。
■ 前次試管嬰兒治療取卵之數目≦3個。
■ 施打hCG當天，血中動情激素（estradiol）高峰值＜500 pg/ml。
■ 血中Day 3濾泡激素（FSH）值＞15 mIU/ml。 ?
如何去預測低下反應（lower responder）
為了避免對於lower responder進行一不適當之排卵控制規劃，如何去預測或及早診斷出lower responder非常重要。以下列舉幾個較實用之方式嘗試去診斷低下反應受術者（lower responder）。
- Day 3 FSH level＞15 MIU/ml或LH＜3 mIU/ml或E2 ＞80 pg/ml，均代表一較差之ovarian reserve 情形。
- 利用超音波（2D或3D）來測量初期卵泡與總卵泡數，擬當作一敏感之指標，特別是對於年輕之低下反應受術者且Day 3 FSH正常之病人，其超音波測量之初期卵泡數明顯減少。
- 排卵葯刺激試驗（clomiphene citrate challenge test），利用clomiphene citrate來誘發排卵，並於Day 3 or Day 10檢測血中之FSH值，若＞10 mIU/ml或其總合＞26 mIU/ml，通常代表一poor ovarian reserve。
- 相關之因子，諸如＞40 y/o或前一IVF cycle總FSH量＞40 Ampoules。
Lower responder 之排卵控制之調整與規劃
以目前之標準控制排卵之模式為長週期之GnRH＋FSH已行之有年，對於大部分排卵反應正常之受術者，利用此模式具有低取消率，抑制premature LH surge，品質一致之卵子等優點，但其缺點為利用GnRHa需較高劑量之FSH。依據文獻之報告，與不用GnRHa pretreated之病患比較下，體外排卵針之總量需增加二至四倍。其主要原因除了GnRHa可以直接作用在卵巢上受體外，此外缺乏一內源性FSH之support也是一大主因，因此對於低下反應者，若應用長週期GnRHa則失敗率更高。以下根據過去文獻之發表與個人臨床之粗淺經驗，對於低下反應者利用GnRHa之調節與修正之模式整理如下，更希望對於接受訓練中之住院醫師有所幫助。
增加 Gonadotropin之劑量
由於在正常之卵泡生成過程中，卵泡受到FSH之rescue方有機會形成dominant follicle，因此增加Gonadotropin之劑量可以使更多原本會走上atresia命運之卵泡進一步發育成長。一般建議增加之劑量可以自300－450 IU per day開始，或合併hMG之使用。
降低long protocol GnRH之量
調降GnRHa之劑量以降低對於H-P-O之抑制，可以達到較佳之排卵反應，一般以減半或減至1/4 （1mg→0.5mg or 0.5mg→0.25mg）均可以達到較佳之血中E2 level與較低之取消率，且不影響其成功率。
“Flare up”GnRHa
利用GnRHa pretreated之模式，由於在治療之前三天腦下垂體之GnRH receptor受到刺激（up-regulation），導致FSH會短暫之上升，直到receptor飽和後，則再下降。因此，其能利用此種“Flare up”之特性，可以藉助內源性之FSH來幫助排卵控制，因此臨床上可以區分為常見之short protocol（自Day 2開始GnRHa）或ultrashort protocol（Day 1－ Day 3 GnRHa）。利用此種模式有較低之終止率及較高之成功率。
“Stop”protocol
其治療之原理是建立在若在濾泡期停掉GnRHa仍可以有效地抑制premature LH surge，此外，在濾泡期GnRHa會減低peri-ovarian之血流，因此若在經過long protocol GnRHa pretreated後，在開始接受排卵控制時，即停止GnRHa之治療，對於低下反應者均有較佳之治療成果。
“Micro-dose”GnRHa
利用極低劑量之GnRHa（40μg, Bid），在施打Gonadotropin時合併使用直到取卵，可以獲致一定程度之排卵反應。
“Co-Flare”GnRHa
Day 1 ~ Day 3 GnRHa（1mg/day），再接著GnRHa （0.5mg/day）直到取卵，為綜合flare 與microdose之概念。
GnRHa antagonist
GnRHa antagonist 其作用機轉為直接抑制產生LH surge，因此並不干擾H-P-O之suppress。理論上，可以以較低之Gonadotropin得到與long protocol相當之排卵控制之成效，但此部分之治療成果，特別是對於胚胎著床之影響，仍有待未來較大型數據之評估。
五、結語
試管嬰兒之父RG Edward有一句名言，「當你的試管嬰兒之成果不佳，別拿槍轟了你的胚胎操作員，應先檢討你的排卵控制之模式」，由此可見排卵控制之成功與否直接攸關於試管嬰兒之成敗。低下反應受術者通常代表一高終止率與不良癒後，因此能及早篩選出low responders，並予以適當之控制排卵模式之調節與修正，應能得到一較佳之至療程果。
總而言之，在一基本之實驗室要求標準下，結合basal Serum FSH，E2與inhibin （若許可下），並合併stimulatory test（如CCCT），與超音波應可以區分大部分之normal與lower responders。 |
