試管嬰兒之世代發展
世界上第一個IVF baby Louis Brown於1978年誕生於英國的Bourn Hall，也是開啟人工生殖科技發展的另一個開端。在這之前，1891年Dr. Walter Heape從兔子的輸卵管取得一枚發育中的胚胎，將其植入另一隻兔子的子宮，並能繼續發育，這個發現建立了體外胚胎培養系統。直到1949 Dr. Hammond等人研發出所謂胚胎生理培養液可以將鼠胚由8細胞培養至囊胚期胚胎。1951，Dr. MC Chang發現，精虫在體外仍具有受精卵子之能力。1959年，他進一步成功地在體外受精兔子卵子並培養。直到70年代，生殖醫學家才開始嘗試進行人類卵子之體外受精試管嬰兒治療，這代表前後歷經了近百年之發展而終有Louis Brown的誕生，這是「第一代試管嬰兒」。
其後於1990年利用共同培養系統來幫助胚胎突破發育上之障礙，1992年利用ICSI（單一精虫卵質顯微注射）來解決重度男性不孕或無精症患者不孕之問題，近年來利用囊胚期胚胎植入術以增加單一胚胎著床率並減少多胞胎率，此一時期稱為「第二代試管嬰兒」。
人工生殖發展至今已超過20年，仍有一些問題與發展之趨勢值得我們在廿一世紀來重視與努力，以發展「第三代試管嬰兒」。
第三代試管嬰兒之發展未來有幾個方向並分述如下：
■ 減少多胞胎之發生。
■ 高齡受術者與重覆失敗試管嬰兒受術者之人工生殖科技治療。
■ 增加控制排卵之過程方能減少病人治療之痛苦。
■ 基因體醫學應用於人工生殖科技
未來主流
傳統試管嬰兒由於植入較多之胚胎，導致多胞胎之增加。以英國為例，未來朝多胞胎率小於2﹪之方向在努力。林口生殖中心團隊於民國八十九年在國內推展囊胚期胚胎植入術以來，直接將培養終點之囊胚期胚胎送進著床窗口（implantation window），除了提高單一胚胎植入之著床率外，因植入之胚胎數目減少，相對減少多胞胎之比例。但是離單一胚胎植入仍有相當之距離與努力之空間。肇因於有很多因素在精卵結合時即已具決定性之影響。包括了卵子在受精前後粒腺體所扮演之角色，雙原核期之型態學與核仁之變化，不成熟卵子進行體外成熟之過程，卵子細胞質碎裂現象等之研究，均會影響胚胎發育與培養過程參考指標，若能在胚胎培養過程中經過精細之分組（grouping）與精準之評估後只植入一枚高品質之分裂中之胚胎或囊胚而仍有高成功率未來是我們臨床與研究努力之目標。
胚胎著床前診斷與篩檢
傳統之試管嬰兒治療，即便培養較高著床率之囊胚期胚胎再植入子宮，仍無法避免隨後之一定比例著床失敗與流產，因此對於高齡受術者與重覆失敗試管嬰兒受術者在植入前進行胚胎之生檢是未來趨勢之一，以目前之發展仍以胚胎染色體異常之檢查為主流。依據大型臨床研究，可以發現在正常試管嬰兒受術者胚胎異常率為45﹪，而習慣性流產與重複性失敗者則為70﹪不等。但此一現象只存在於受術者年齡小於37歲，大於37歲則無差異。因此對於高齡受術者之成功率影響仍著眼於卵子本身之異常為主。林口生殖中心在團隊之努力與配合下發展PGD，目前已設立好PGD之臨床應用，已進行了15例之診斷，今年五月已成功生下本院第一對PGD雙胞胎肇因於因母親合併Robertsonian translocation 之染色體異常而重複習慣性流產，未來我們將朝北台灣之轉介中心來發展。
減少控制排卵之過程
過去控制排卵之模式不脫排卵藥物與排卵針合併使用，但也導致受術者肉體上相當之不適特別是頑固性排卵障礙與低下排卵反應者更是苦不堪言。拜生殖醫學發達之賜，未來此部份應有大幅之改善。對於頑固性排卵障礙（如多囊性卵巢症候群患者）之控制排卵，我們可以利用降胰島素製劑諸如metformin等降低血中之胰島素達到促進排卵之情形。利用芳香脢抑制劑（aromatase inhibitor, Letrozole）直接抑制雌激素之生成但並不具抗雌激素之作用仍能激化FSH之分泌而達到刺激排卵之目的，未來將是取代clomiphene成為控制排卵第一線藥物之主流，除了較好之濾泡生成率、較佳之子宮內膜厚度且有較低之過度刺激症候群與多胞胎之發生率。利用Selective Estrogen Receptor Modulators（SERMs），一群結構不同之non-steroid compound，當其與estrogen receptor結合後在不同之組織分別可產生estrogen agonist 與estrogen antagonist之作用。舉例而言利用tamoxifen（20mg/day）控制排卵其排卵率和懷孕率與clomiphene 相當。在減少病人控制排卵注射痛苦部分，經「口服」或「經皮膚外用」或「長效型」之排卵控制藥物與促性腺激素荷爾蒙已在實驗室研發。經過合成之小分子量性腺激素，使得仍具活性之性腺激素經由簡易之途徑（如口服經由胃腸道吸收或皮膚外用）仍能激化卵巢上之FSH 受體並進行生物訊息傳導而達到刺激濾泡生長之目的。長效型之排卵控制藥物則是將FSH receptor之結構改變以增加其affinity並延長與FSH結合之時間，此種型式之排卵針一周施打一次即可，可以大幅減少受術者之痛苦，目前在美國已進入phase III study。
基因體醫學的應用
基因體研究所帶動基因資訊的蓬勃發展，對未來不論在醫療保健、倫理、道德都會產生重大的影響與改變，同時也開啟了未來生物醫學研究無限的生機！對於從事生殖醫學研究與治療之工作者無疑具有最有利之地位。了解胚胎個別基因的結構與功能，探索個別或整組基因在不同胚胎發育階段狀態下扮演的角色，了解基因間的互動以及基因程式如何控制一個受精卵發育、著床、到完整個體之誕生，都將會是未來生物醫學研究與人工生殖科技治療的重點。 |
