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常見疾病
 

瘜肉症候群Colorectal Polyposis

作者 -江支銘醫師
1. 引言
大腸惡性腫瘤是國內惡性腫瘤死亡原因的第3位,而隨著國內飲食的日漸西化,也就是說飲食逐漸轉變成高脂肪,高卡路里以及低纖維飲食,因此大腸癌的發生率有隨著年齡慢慢降低的情形。大腸直腸腫瘤包括大腸直腸癌、類癌(carcinoid)、平滑肌肉瘤、淋巴組織瘤等惡性腫瘤,以及各種瘜肉、脂肪瘤等良性腫瘤。另外還一些因發炎疾病如腸結核、放線菌感染等也會產生有如腫瘤之病灶,雖然絕大多數的大腸直腸惡性腫瘤屬於偶發性的瘜肉轉變而成,但是遺傳性的瘜肉症候群在大腸惡性腫瘤仍扮演重要的角色。
2. 分類
a. 腺瘤性瘜肉症候群(Adenomatous polyposis syndrome)
(1) 家族性大腸瘜肉症(Familial adenomatous polyposis)
 家族性大腸瘜肉症是一種自體染色體顯性遺傳疾病,它主要的特徵是在大腸內有數百個到數千個瘜肉,而且每個瘜肉大小約小於1公分左右,依組織分類可分為管狀瘤(tubular adenoma,腺瘤性瘜肉adenomatous poylp,瘜肉性腺瘤polypoid(adenoma),絨毛腺瘤 (villous adenoma),以及管狀絨毛腺瘤或稱混合腺瘤(tubulovillous adenoma or mixed adenoma)如依其基部劃分可為長柄狀((pedunculated),廣基狀(sessile)以及粗短柄狀(thick stalk)。到了十五歲左右,50%的病人會產生息肉。35歲時90%的病人都會有一些胃腸道症狀產生,大約在40歲左右大部份的病人都會被診斷有大腸癌。FAP 有許多大腸以外的症狀表現,如甲狀腺癌、十二指腸癌、十二指腸乳頭癌、Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium視網膜病變、osteoma、Supernumerary teeth、epidermoid cyst、gastric adenoma、gastric fundic polyps。80%~90%家族性大腸瘜肉症都起因於Adenomatous ployposis coli(APC)gene 突變。APC gene 位於chromosome 5q21,是一種tumor suppressor gene。具有15 exons。最常見的突變是發生在codon 1309的位置。診斷APC gene 突變有許多方式,最常用的方法是protein truncation test(PTT ),突變的基因無法做出完整的蛋白,利用這樣的原理間接診斷APC基因突變。家族性大腸瘜肉症的內科療法主要是使用Sulindac是一種非類固醇類的抗發炎反應藥物(NSAID),目前已經有實證醫學研究指出這些NSAID對於家族性大腸瘜肉症有不錯的療效,而且可以降低大腸癌發生的比率。家族性大腸瘜肉症發生大腸癌的機會極高,治療以大腸切除為主。對於症狀較輕微的病人,建議做 total colectomy + ileorectal anastomosis(IRA)。症狀嚴重的病人則做restorative proctocolectomy + ileal pouch anal anastomosis(IPAA)。如果發生非常低位的直腸癌,或是無法做 IPAA 則只好做totoal proctocolectomy +ileostomy。根據AGA 的準則,做IRA 手術後的病人,每6 個月做內視鏡檢查,早期偵測剩餘直腸黏膜發生瘜肉或癌化的可能性。同時也要進行上腸胃道內視鏡檢查。甲狀腺檢查則每年做一次。
(2) Gardner’s syndrome
是一種自體染色體顯性遺傳疾病,和家族性大腸瘜肉症難以區別,最主要的區別方式就是一些大腸外的臨床表現來區別Garner’s syndrome和家族性大腸瘜肉症,因此目前的分類是Gartner’s syndrome歸類為家族性大腸瘜肉症合併有表皮樣囊腫(epidermoid cyst),osteoma,desmoid tumor,dental abnormaliy,lipoma,fibroma,neoplasm of the thyroid、adrenals、biliary tree、and liver。Gartner’s syndrome併發症中最常見造成死亡的原因是Mesentery fibromatosis或稱為Demoid tumors。Gardner’s syndrome外科及內科的治療方式和家族性大腸瘜肉症一樣,致病基因也是APC。
(3) Turcot syndrome:
是一種自體染色體隱性遺傳疾病,目前分類將之歸為家族性大腸瘜肉症合併中樞神經系統的腫瘤(FAP with malignant CNS tumor)(通常為Medulloblastoma),因此當病人被診斷為Turcot syndrome,通常需要做大腸鏡及腦部電腦斷層。
(4) Attenuate familial adenomatous polyposis(AFAP)
瘜肉數目少,小於100,通常為30 左右。分布以右側大腸為多。
b. 缺陷瘤性瘜肉症候群(Hamartomatous polyposis syndrome)
(1) Peutz-Jeghers syndorme
Peutz-Jeghers徵候群(Peutz-Jeghers syndrome,簡稱PJS)是一種自
染色體顯性遺傳疾病,其後代產生PJS的機率高達50%,首先於1921年由Peutz 提出報告,後經Jegher等學者做進一步之詳述而確認。其致病原因是因為STK11 gene突變所導致。此徵候群之特徵為多發性消化道缺陷(hamartomatouspolyps)以及皮黏膜之黑色素沈著(mucocutaneous melanin deposits)缺陷瘤主要位於小腸(約佔70%-90%),尤其是空腸產生大小不等的瘜肉,亦可發生於胃及大腸,瘤之外觀、大小、數量可能有些微差別,有時甚至難以和腺瘤做區分,病理組織上Peutz-Jeher瘜肉是由正常腸粘膜細胞及其下的粘膜肌肉層(muscularis mucosae)組成,細胞無異常增生、變性、或分化不良;黑色素沈著常見於唇部、口腔黏膜、手指、手掌以及腳趾,色素沈著往往於孩童期即逐漸出現,至30歲後可能逐漸消褪。其確定診斷需符合(1)消化道發現兩顆或以上之PJS 息肉,或(2)一顆典型息肉以及色素沈著或有家族史。Peutz-Jeghers syndromu一般並無特殊徵狀,常以腹脹、腹痛做為臨床表徵,有時會發生腸套疊、腸扭結、腸阻塞或消化道出血等徵狀。隨著此徵候群之致病機轉逐漸被了解,目前認為和癌症相關,屬於低致癌性;其癌症發生機率為2%-3%,好發於十二指腸,癌病發生可能來自缺陷瘤本身。目前之病例報告也發現其和消化道外之腫瘤包括胰、肝膽、乳房、卵巢、肺以及骨也有相關聯性。因此於PJS之病例,必需做長期追踪,於孩童期需注意腸套疊及腸阻塞之可能性,而於成人更需注意癌症之發生;對於消化道息肉需定期追踪檢查,並儘可能做瘜肉切除,而任何可能癌病變更需手術切除;同時對於胰臟、乳房、卵巢以及子宮亦需做篩檢及定期追踪。
(2) Juvenile polyposis
是一種自染色體顯性遺傳疾病,幼年型瘜肉通常見於10歲以下的小孩,但較年長的小孩甚或大人亦可能出現,兩個高峰好發年齡為4及 18 歲,男比女多。百分之六十見於直腸,但其他部位之大腸亦有分佈。常見的症狀為直腸出血,瘜肉由肛門突出,血便中帶粘液,10%的病人瘜肉有自己斷落(autoamputation)現象。顯微鏡下觀主要由腸上皮細胞及大量間質形成,間質中有許多發炎細胞浸潤,尤其是嗜伊紅白血球。約70%的幼年型瘜肉為單發,30%幼年型瘜肉為多發。從組織上看,juvenile polyp為缺陷瘤,與腸癌關係不大,切除後也少有再發。故Juvenile polyp只需用腸鏡切除即可。雖然幼年型瘜肉大多見於孩童,但adenomatous polyp在二十歲以下之病人亦不少見,且直腸看到Juvenile polyp,其上位之大腸仍可能長出adenomatous polyp,故在小孩的直腸看到Juvenile polyp,其上位大腸的瘜肉不一定也是juvenile polyp,用腸鏡作瘜肉切除以確定診斷仍是必須的。
(3) Cowden’s disease(Miltiple harmatoma syndrome)
是一種自染色體顯性遺傳疾病,主要特徵是全身性多發的缺陷瘤,尤其以Facial trichelemmoma,oral papilloma,multinodular goiter,fibrocystic breast disease,esophageal glycogenic acanthosis and frequent intestinal hamartous poyposis。Cowden’s disease雖然在腸胃道有缺陷瘤的產生,但是在臨床表現上面卻很少有腸胃道的症狀;Cowden’s disease通常被診斷是因為表皮性的疾病,Cowden’s disease的病人中約有50%是以乳房疾病來表現,更嚴重的會以乳癌來表現,而且約有10%的病人會產生甲狀腺疾病,當然也會有甲狀腺癌的表現。目前已經知道Cowden’s disease的致病機轉是因為PTEN gene突變所導致,PTEN gene是一個Tumor suppression gene,主要功能是調控細胞周期,PTEN gene的突變可以利用DNA sequencing來診斷。所以,對於Cowden disease的臨床追蹤必須以乳房攝影(Mammpgraphy)、甲狀腺檢查為主。