周小姐是一位生活單純的主婦，雖已邁入中年，但健康狀況良好。2018年時，出現反覆發生的口腔潰瘍，身體四肢也出現水泡及破皮，確診為天皰瘡後，因為身體大面積傷口，住進林口長庚燙傷加護病房接受傷口照顧、類固醇及免疫調節劑治療，所幸處理得當，終於在住院兩個月後順利返家，並於皮膚科門診持續類固醇及免疫調節劑治療；2020年底，周小姐的水泡復發，此次幸運地申請過健保給付的標靶藥物莫須瘤(Rutuximab, Mabthera®)的治療，經過間隔兩周各1000mg 的注射後，她的天皰瘡獲得完全控制，並慢慢停用所有口服藥物。

張先生是一位年輕爸爸，和太太小孩一起住在美國加州。剛開始容易流鼻血時，他並不在意，幾個月後，一些結痂的傷口陸續出現在頭皮、臉部、胸部及背部，因為美國醫師給予的抗生素治療沒有效果，他決定返台接受治療；經過皮膚切片病理組織學及直接免疫螢光檢查(direct immunefluorescence，DIF)證實為天皰瘡，張先生和醫師討論過後 ，希望避免長期服用類固醇的副作用，因此選擇早期自費施打莫須瘤，經過兩次各1000mg 的療程後，他的皮膚病灶很快獲得控制，並返回美國正常生活。

天皰瘡(pemphigus)是一種少見但嚴重的自體免疫水皰病，根據健保資料庫的統計，台灣天疱瘡的發生率約為每年每百萬人有4.7人。簡單來說，天皰瘡發生的原因是由於體內的B淋巴球產生了對抗皮膚表皮蛋白desmoglein 1(Dsg 1)及desmoglein 3(Dsg 3)的自體免疫抗體，這些抗體就像叛變的軍隊一樣，攻擊人體正常表皮細胞上的Dsg 1 與Dsg 3，它們是負責表皮細胞間相互連結的分子，因此，當這二種蛋白被攻擊之後，會使表皮細胞無法緊密的連結，導致表皮細胞鬆解 (acantholysis)，這就像磚牆中負責黏合磚塊的水泥被拿掉，整面牆就很容易崩塌一樣，在臨床上可見所謂的尼氏徵（Nikolsky's sign）表現(圖一)。因為自體抗體的攻擊，天皰瘡病人的皮膚容易產生水泡傷口，且傷口不易癒合，如果傷口照顧不當，更可能進一步造成感染或養分流失(圖二)；黏膜則最常侵犯口咽及鼻腔，病人往往會因為嚴重的口咽糜爛疼痛而難以進食(圖三)。

因為自體抗體的不同，天皰瘡的表現也稍有不同。Dsg 1主要分布在皮膚及黏膜的淺層，而Dsg 3主要分布在較深層，另外，皮膚的Dsg 1的表現較高但黏膜Dsg 3比例較高；所以，anti-Dsg 3自體抗體主要會先侵犯黏膜，其皮膚的水泡較深；而anti-Dsg 1自體抗體不影響黏膜，造成皮膚的水泡較淺。天疱瘡主要分為四大類：

(1) 尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris，PV)：患者皆可測得anti-Dsg3自體抗體，部分患者也可測得anti-Dsg1自體抗體。水泡發生在較深層的表皮，且患者平均在皮膚病灶發作的五個月前就會先發生疼痛的黏膜潰瘍。

(2) 落葉型天疱瘡(pemphigus foliaceus，PF)：患者可測得anti-Dsg1自體抗體，但不會有anti-Dsg3自體抗體。水泡發生在較淺層的表皮，所以，往往都是看到像脫屑結痂的班塊，難以找到完整的水泡(圖四)。幾乎不會有黏膜的侵犯。另外，還有比較少見的 (3

) IgA 型天皰瘡(Immunoglobulin A pemphigus) 及

(4) 伴腫瘤型天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus)。

及時而正確的診斷才能帶來好的治療效果及預後。天疱瘡的主要診斷依據有: (1) 病理組織學檢查：天皰瘡患者皮膚切片會呈現表皮內水泡及棘層細胞鬆脫 (acantholysis) 。(2) 直接免疫螢光檢查檢查 (direct immunefluorescence，DIF) ：患者皮膚切片下可見IgG抗體結合於表皮細胞表面。(3) 間接免疫螢光檢查檢查 (indirect immunefluorescence，IIF) ：抽血以免疫螢光法檢測患者血清中抗體之有無。(4) 酵素連結免疫吸附分析法 (Enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA) ：目前是由聯合醫事檢驗所提供患者自費檢驗，ELISA可區分 anti-Dsg1或 anti-Dsg3以及定量，且測得之數值和天疱瘡疾病活性呈正相關，有較高的敏感性 (sensitivity) 及特異性 (specificity) 。這裡需要強調一點，所有的檢測都有偽陰性或偽陽性的可能性；因此，天疱瘡的診斷不能單靠抽血報告，需要由專業的皮膚科或皮膚免疫科醫師綜合評估患者的皮膚病灶、皮膚切片、直接免疫螢光檢查檢查、間接免疫螢光檢查檢查或ELISA才能確診。

在以往沒有類固醇的年代，罹患天皰瘡幾乎是不治之症，一年死亡率可以高達80%以上。後來，治療天皰瘡有了長足的進展，主要是使用口服類固醇，這是一種最常使用、療效最快、最顯著的治療方式。另外，也會加上輔助的免疫調節劑來減少類固醇的使用劑量，並延長疾病的緩解期；常用的免疫調節劑有Azathioprine (雅迅靈或移護寧), Mycofenolate mofetil (山喜多), Methotrexate (MTX), Dapsone (達普頌)等。在這種治療方式下，雖然已經可以大幅改善天疱瘡的預後，挽救了患者的性命，但多數病人仍需承受治療所需之類固醇或免疫抑制劑所引起的副作用；在台灣，天疱瘡病患的死亡率仍約為正常同齡人2.5倍---主要死因為呼吸道或系統性感染(肺炎、敗血症)、心血管疾病及消化性潰瘍。因此，如同癌症的治療已轉向更專一的標靶治療，我們的天疱瘡病人也需要以致病機轉為基礎、更專一的治療。

莫須瘤(Rutuximab, Mabthera®)是一種透過生物工程技術製造的生物製劑，它是一個作用於B細胞表面抗原CD20的單株抗體；因為CD20只存在於B細胞上，所以莫須瘤可專一地作用在B細胞而達到『調節免疫』的效果，這稱為B細胞標靶治療(B-cell targeted therapy)。莫須瘤最早用於治療惡性B細胞淋巴瘤，也是第一個問世的單株抗體癌症治療；後來發現其在一些自體免疫疾病 (如類風溼性關節炎、肉芽腫性血管炎及顯微多發性血管炎等) 也有相當不錯的療效。2017年，著名醫學期刊刺胳針 (Lancet) 刊登了莫須瘤治療天皰瘡的臨床試驗 (Ritux 3) 。實驗將90位新診斷天疱瘡的患者分作兩組：一組接受傳統口服高劑量類固醇治療(1.0~1.5 mg/kg)，另一組接受莫須瘤及較低劑量類固醇治療(0.5~1.0 mg/kg)。實驗結果顯示在治療兩年後莫須瘤組有89％達到停藥完全緩解 (complete remission off therapy) ，而類固醇組僅有34％達到停藥完全緩解。兩組均無患者死亡，純類固醇因累積使用較大量的類固醇，嚴重副作用的發生率較高(29患者共53件)，莫須瘤組嚴重副作用的發生率較低(16患者共27件)。因為這個研究，美國FDA及歐洲EMA分別於2018、2019年通過天疱瘡為莫須瘤的適應症之一；目前，最新的天疱瘡治療指引也已將莫須瘤列為中重度天皰瘡的第一線治療。

過去十年間，因為莫須瘤的療效顯著，許多在長庚皮膚科治療的天疱瘡患者，已陸續接受了莫須瘤治療，但原本此項治療並未納入健保，所以天疱瘡的患者必須自費施打，莫須瘤針劑一劑500mg約四萬元台幣，完整療程共需施打2000mg，所以需要16萬元的藥費，這對天疱瘡患者是不小的負擔。好消息是，台灣健保終於在2020年11月起開始給付莫須瘤用於天疱瘡的治療，雖然是有條件地給付給中重度患者，並須經過事前申請審查(圖五)，但仍然提供了天疱瘡患者一個可兼顧治癒率與生活品質的治療新選擇。不可否認的，藥物都是一刀兩刃，莫須瘤需要注意的副作用為「輸注相關反應」(infusion reaction)及增加感染的風險；感染的風險和年紀、合併慢性疾病(尤其是糖尿病和慢性腎功能不全) 、同時使用較高劑量類固醇及免疫抑制劑相關。另外，在台灣特別要注意的議題是，莫須瘤可能活化潛伏在體內的B型肝炎病毒(HBV)，因此，開始莫須瘤治療前，我們會對所有病人進行B型肝炎篩檢，若為B型肝炎帶原者，均建議使用預防性抗病毒藥物。幸運的是，自110年3月1日起，健保已擴大B肝抗病毒用藥之給付，其中一個受惠對象就是接受免疫抑制劑治療者的天皰瘡患者。

天疱瘡屬於較嚴重且難治的自體免疫皮膚病，患者甚至照顧者在面對這個疾病時，可以想見身心上都承受了極大的壓力。我們鼓勵患者，堅定信心和醫師好好配合，遵照醫師的醫囑，切莫輕信來路不明的健康食品或偏方，拖延了黃金治療時機；當然，在治療過程中難免還是會遇到疾病復發或是一些波折，但只要配合醫師的指示，正確用藥，不隨便減藥或停藥，並規則追蹤，就能達到良好的疾病控制及降低藥物的副作用，而且多數的天皰瘡病友在經過幾年的積極治療後，都可以達到停藥緩解的狀態!