肌肉失養症的現狀與未來     

              林口長庚兒童醫院 兒童神經科主任  林光麟醫師

    肌肉失養症(Muscular Dystrophy)是一群和基因遺傳相關的疾病。通常以骨骼肌進行性退化為主要表現，但不影響中樞和周邊神經。傳統上，我們依照疾病的臨床肌肉無力表現嚴重度，及它的遺傳方式來分類(表一)但實際上，我們發現同樣的臨床表現，卻有不同的遺傳方式，或是不同的基因缺陷。

    在診斷一個肌肉失養症時，通常由肌肉的病理切片檢查，可以發現以下的特點

    1.marked variation in fiber size

    2.degeneration and regeneration

    3.internal nuclei

    4.splitting of fibers

    5.proliferation of connective tissue and adipose tissue .

     但，光從病理切片的結果，並沒有辦法精確診斷疾病是屬於哪一型的muscular dystrophy， 也沒有辦法預估他的癒後。必須配合臨床症狀的嚴重度、病人年齡、受影響肌肉的位置、來做診斷及推測病程。我們知道DMD (Duchenne Muscular Dystroply) 和 BMD (Becker Muscular Dystrophy)都是由於dystrophin 缺乏造成，他們都有相同的基因缺陷，但表現不同的phenotype，臨床上的表現Becker較輕微，如果使用Immunohistochemical stain 染dystrophin 可以發現，DMD 的dystrophin是完全缺乏，而BMD只是部分缺乏。

     隨著科技的進步，利用Immunohistochemical stain 及分子生物的方式，科學家發現了肌肉細胞裡的cytoskeletal structure，除了主要的Dytrophin， 另外，還有很多相關的分子(如圖表)，也就是所謂的Dystrophin - associated proteins(DAP_S)，最近的研究發現DAPs，可分為三部份

1).Dystroglycan complex

2).Sarcoglycan complex

3).Syntrophin complex

    這些分子緊密的結構，一個接著一個息息相關，並維持著肌肉細胞的結構，它和muscle fibers 的contraction 和relaxation 有重要的關係。當有任何一部份的相關蛋白缺乏，就會造成整個結構的瓦解，臨床表現出muscular dystrophy 的症狀，目前已經將大部分muscular dystrophy 相對缺乏的蛋白找出。目前還沒有報告muscular dystrophy 是由於dystroglycan 和syntrophin gene 的mutation 。他們通常都是由於primary 的dystrophin 缺乏造成secondary 的deficiency 。而由saroglycan 缺乏造成的muscular dystrophy 在這幾年陸續被報導。Sarcoglycan complex 可分成4個成分：a-，b-，g-，d-sarcoglycan，它們由不同的gene 所coding 。缺乏a-sarcoglycan 造成Limb-girdle muscular dystrophy 2D (LGMD2D) ，缺乏b- sarcoglycan造成LGMD 2E，缺乏g-sarcoglycan 造成LGMD2C，缺乏d-sarcoglycan 造成LGMD 2F。其中 g-sarcoglycan 缺乏的Limb-girdle muscular dystrophy 2C 是由Ben Hamida, 於1977最早在Tunisia 報告此病歷，此病的臨床表現和肌肉病理與Duchenne Muscular Dystrophy 非常相似，發病通常在3歲到道12歲之間，大部分的病例在10到20歲就無法自行走路，到最後可能呼吸衰竭，Lab檢查CPK升高，但它和DMD不同的是LGMD2C的dystrophin 染色正常，遺傳方式是autosomal recessive 。所以，又稱為Severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy (SCARMD)，在這個疾病發表後，才陸續有其它sarcoglycan缺乏的muscular dystrophy被報導出來。Sarcoglycan complex 是一個分子緊密結合的結構，一個sarcoglycan 缺乏，通常會造成其他sarcoglycan 的secondary partial deficiency，在immunostain 染色下，就可清楚地看到此現象。

    另外，由a2 Submit of laminin (merosin)的基因缺乏所造成的是classical type of Congenital muscular dystrophy(CMD)。這個疾病的特點是floopy infant，肌肉切片顯示dystrophic pattern，通常會合併hypotonia，有些會有arthrogryposis或不同關節的contracture。在臨床表現上相對地較為穩定，但有一些病例會slow progression，而有一些病例反而會進步，呼吸和吞嚥功能可能會受影響，如果加上CNS abnormality ，稱為Fukuyama type CMD，另外相關的有Muscle-Eye-Brain Disease，Walker-Warburg Syndrome，有不同的gene defect 。

    在肌肉失養症的病理中，所有的結構蛋白缺失都位於Sarcolemma上，只有二個疾病是例外Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD)，和Limb-girdle muscular dystrophy 2A。EDMD是一種，X-Linked recessive muscular dystrophy，它缺乏的基因產物emerin位於細胞核的膜上。另外LGMD2A是缺乏Calpain 3是一種Ca-activated cysteine proteinase 的isoform，它位於cytosol而不是sarcolemma上。可能的致病機轉是surface membrane 的destabilization，最後造成muscle cell necrosis。

    肌肉失養症的臨床症狀相似，基本上血中的CPK值上升很多，做肌肉超音波會發現廣泛性的肌肉echogenicity 增加，嚴重者fascia 和bone edge 會模糊不清，bone acoustic shadow 消失；EMG檢查顯示low amplitude，short duration polyphasic motor unit action potentials，由於EMG是invasive 的檢查，已大部分被muscle sonography 所取代。理學檢查上大部分表現肢體近端無力現象，也就是所謂的Gower's sign，但仍有少數muscular dystrophy 表現distal weakness，例如：Welander Distal MD，Miyoshi Distal MD，Nonaka Distal MD。

結論：

    肌肉失養症是一群臨床症狀相似、肌肉病理相似的疾病，目前已找出許多相對的結構蛋白缺乏及基因Coding 的位置。但，仍有一部份疾病還不明原因。在治療的過程中，由於沒有很好的藥物，所以著重在復健及Complication 的預防。相對地Genetic consult 及carrier detection 變得非常重要，而科學界也正朝著Gene therapy 的方向努力。

*SCARMD: Severe Childhood Autosomal Recessive Muscular Dystrophy

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