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結節性硬化症之最新發展 兒童神經科主任 林光麟 醫師
結節性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex)是一種自體顯性遺傳的神經皮膚異常(Neurocutaneoue disorder) ，盛行率為1/6000到1/9000，雖然我們經常可以發現結節性硬化症病童有家族史，但來自突發性基因突變的病例也相當多，約佔65~75%。基因的研究發現是二個基因異常造成這個疾病：TSC 1和TSC 2。 一、 結節性硬化症的診斷 結節性硬化症的診斷，以1998年由美國NIH (National Institutes of Health)和結節性硬化症聯盟(Tuberous Sclerosis Alliance)所贊助的會議結論為臨床診斷依據，確定診斷為至少二種主要臨床表現或一種主要加上二種次要表現(表格一)。雖然基因檢查是可行的，但以臨床特徵來診斷才是醫師常用的，因為快速、正確、且不用昂貴的檢查費用。結節性硬化症的基因檢查有20%的假陰性率(false negative rate)。特別的是有2%的病人在父母親身上無法找到突變的TSC基因，雖然基因檢查仍然存在許多困難，但是當臨床診斷不確定或是父母親仍然考慮生小孩時，基因檢查仍然是必要的。
二、結節性硬化症的腦部異常 90%的病患至少表現有一種大腦天幕上的病兆(Supratentorial brain lesion)包括Cortical tubers, subependymal nodules, subependymal giant cell astrocytomas, white-matter linear migration lines, corpus callosum agenesis or dysplasia，和trans-mantle cortical dysplasia. 大腦天幕下(Infratentorial brain lesion)的病兆較少見(<2%)。 Dimario 醫師的研究發現92%的病人有中樞神經局部病兆，平均5.7個subependymal nodules,6.7個tubers。異常最常出現的位置是腦室邊(periventricular)和額葉(frontal region) ，而subependymal nodules和 tubers的數量與癲癇發作的次數、認知功能、適應能力是有關係的。
三、結節性硬化症的神經心理行為問題 Botton 研究團隊(2002年)發現於顳葉中存在tuber，或是早期出現temporal lobe seizure (12個月前) ，較常被診斷autism(自閉症)，這可能是由於subcortical- orbitofrontal迴路被阻斷。Prather醫師的研究顯示他的研究病患中(3個月到50歲)，58%有正常的認知功能(cognitive function)，其餘42%則有遲緩現象。
四、治療及處理結節性硬化症的合併症 癲癇發作是最常見的合併症，大概有92%的病患發生，而其中有三分之一是嬰兒點頭式痙攣(infantile spasms)。Vigabatrin是治療嬰兒點頭式痙攣有效的藥物，但有可能有視野缺損的副作用，所以需小心使用。早期治療並控制嬰兒點頭式痙攣對認知功能有幫助，另一個抗癲癇藥物Topiramate也發現它能有效治療Infantile spasms 腎臟的合併症是第二常見的，Angiomyolipomas雖然不是惡性的，但它會慢慢長大並破壞腎臟組織，造成出血、血尿、高血壓、腎衰竭，治療的方式有觀察(observation), 栓塞(embolization),和 全部或局部腎臟摘除(total or partial nephrectomy).
五、結節性硬化症的分子基因學 腦細胞缺乏TSC2基因會有不尋常的移行能力和分化能力。Crino醫師認為tuber在腦部發育過程中的形成機轉是TSC gene在胚胎7週到20週時發生突變而影響了神經前驅物，結果導致細胞分化被破壞，最後造成不正常的細胞分化，細胞大小失控及不正常的細胞移行。 Crino研究發現TSC患者腦中的giant cell, tubers, subependymal nodules 都是源自相同的progenitor cells.
六、結節性硬化症的治療 研究顯示TSC基因和許多惡性腫瘤的形成相關，它是扮演著negative regulators of the mTOR signaling pathway。目前有一種免疫抑制劑Rapamycin已經嘗試用來治療結節性硬化症，臨床正在進行phase I/II人體實驗，主要針對腎臟的angiomyolipomas及肺臟的病兆，我們期待它未來的發展與結果。 Table 1. --------------------------------------------------------------------------- I. 大特徵 II. 小特徵
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