【十九世紀在解剖病理上的發現】
1835年 P.F.O. Rayer出版的皮膚病圖譜中最後一張的彩色插圖是一例年輕人，臉上的血管纖維瘤就是50年後Balzer和Menetrier稱為皮脂腺瘤的這類病人常有的臉上皮膚病灶。
1862年 F.D. von Recklinghausen於三月二十五日的柏林產科學會上發表了一例早夭嬰兒心臟有許多腫瘤的病理報告，他稱呼其中一個在左心室鴿子蛋大的瘤為"myxomata"，同時也簡單描述了這個嬰兒的腦部也有多處硬化。
1879年 Desire-Magloire Bourneville (1840-1909，習醫巴黎時師事過Salpetriere，Charcot，Pascel...等多位名醫)終於成為兒科醫師，當年五月七日凌晨三點一位癲癇的弱智病人L. Merne的死令他一夕成名，因為他詳細記載了她全身上下所有的異樣，包括皮膚的、腦部的、腎臟的，其中他稱之為腦迴上的「結節硬化」一詞沿用至今。
1881年 A.Hartdegen報告了一例死於重積癲癇發作的兩天大男嬰，病理檢查發現有脊椎裂、化膿性腦膜炎和腦皮質上和凸出於腦室表面的許多硬塊，後者由增生的膠質和像神經的大細胞所組成，他稱之為「先天腦部神經節細胞性膠質瘤」，影響了後來持續一段時間的不正確「惡性腫瘤假說」。
1885年BalzerMenetrier、Hallopean和Lerede相繼奠定下「皮脂腺瘤」這個沿用至今的不正確命名。▲TOP

【二十世紀在臨床病理上的發展】
1901年 G.B. Pellizzi強調了腦部病灶是一種緣於胚胎時期的神經細胞和髓鞘形成不良的結果。
1906年 A.W. Campbell記載了此病的眼球病變。
1908年 H. Vogt提出了臨床診斷的三要件-抽搐、弱智及皮脂腺瘤。
1910年 J. Kirpicznik報告了家族性的遺傳特色。
1912年 Nieuwenhuijce報告了此病患者也可能長命百歲。
1914年 P. Schuster發現全身只有皮脂腺瘤的病例，動搖了Vogt的診斷三要件。
1918年 Lutenbacher發表肺部也可能有病變的報告。
1920年 J. vander Hoeve注意到視網膜也有類似的病灶。
1924年 H. Marcus指出了X光上腦部結節的鈣化特色，使診斷上方便許多。
1932年 M. Critchley和C.J.C. Earl首度發現到這類病人身上的脫色素斑的診斷價值，同時也注意到部份病人有精神異常及自閉行為。
1935年 J. vander Hoeve進一步查覺除了結節硬化症外，神經纖維瘤多樣症(Neurofibromatosis)和von-Hippel-Lindau病都有到處長良性瘤塊的類似特性，首度用了phakoma一詞和phacomatosis的觀念，認為它們都是harmatoma，且是顯性遺傳。
1942年 Moolten提出了目前較被接受的「結節硬化複合症(Tuberous Sclerosis Complex)」一詞，但許多歐洲國家仍較喜歡稱為Bourneville病。
1967年 Lagos & Gomez發表了71例中有38%的病人有平均水準的智商，再度衝擊了Vogt 三要件中必備的弱智條件。▲TOP

【尖端科技衝擊下的新發現】
1974年 頭部電腦斷層掃描的發明讓確定腦部病灶易如反掌。
1979年 Gomez提出新的診斷條件，古典的Vogt的診斷三要件沒落。
1982年 超音波可以很簡單地顯現腎臟和心臟的病灶。
1984年 首度用磁振造影顯示腦皮質結節的模樣。
1987年 A.E. Fryer等人以基因聯結的研究方法發現了位於染色體9q34.3上突變的TSC基因，但不是所有病人都有一致的發現，這個是後來被稱為TSC1的基因。
1992年 R.S. Kandt等人在染色體16p13.3上發現了第二個被稱為TSC2的基因。
1993年 完成解讀TSC2基因，它含5439基對，產物是一個含1830個胺基酸，組約200 KDa的tuberin(結節因)，和人體很重要的GAP3蛋白有些部份一模一樣，最長的一個長達58個胺基酸，而個別不同家族的病人有TSC2基因上不同部位的突變，而它可能是一種抑制腫瘤成長的蛋白，因而才會導致病人在不同器官出現瘤塊。這個Knudson假說似乎可以說明此病之病理機制。▲TOP
1997年M. van Slegteuhurat（？？）等人確定TSC1含90萬個基對，至少包括30個基因，其中一段8600基對的部份解碼合成一個稱為harmatin的重130kDa的蛋白。
1999年M.W. Johnson等人發表在腦部結節的神經膠質細胞中並列的harmatin和tuberin，但二者的真正角色關係未明。
2000年 Sparagana & Roach增飾1998年新修訂的診斷條件:
有以下之大特徵兩個或一大二小就可確立診斷，只有一大一小者很可能是(probable)，一大或二小以上只能算可能是(possible)結節硬化症。▲TOP
I. 大特徵
1. 臉血管纖維瘤或額頭斑塊(Facial angiofibroma or forehead plaque)
2. 指甲(邊)纖維瘤(Non-traumatic ungal or periungal fibroma)
3. 3個以上的脫色斑(Hypomelanotic macules, more than 3)
4. 鯊魚皮斑(Shagreen patch (connective tissue nevus)
5. 多個視網膜粒狀異位瘤(Multiple retinal nodular hamartomas)
6. 腦皮質結節(Cortical tuber)a
7. 腦室管下結節(Subependymal nodule)
8. 腦室管下巨細胞星狀瘤(Subependymal giant cell astrocytoma)
9. 心橫紋肌瘤(Cardiac rhabdomyoma, single or multiple)
10. 淋巴管肌瘤增生(Lymphangiomyomatosis)b
11. 腎血管肌脂肪瘤(Renal angiomyolipoma)b▲TOP
II. 小特徵
1. 多個牙斑(Multiple randomly distributed pits in dental enamel)
2. 直腸異位瘤(Hamatomatous rectal polyps)c
3. 骨曩腫(Bone cysts)d
4. 腦白質放射移行線(Cerebral white matter radial migration lines)ad
5. 牙齦纖維瘤(Gingival fibromas)
6. 非腎異位瘤(Non-renal hamartoma)c
7. 視網膜無色斑(Retinal achromic patch)
8. 斑駁樣的皮膚斑('Confetti' skin lesions)
9. 多個腎曩腫(Multiple renal cysts)c
aII-4和I-6都有時只算一個大特徵
bI-10和I-11都有時還必須有其他特徵才能下診斷
c最好有病理組織報告
d影像檢查即可▲TOP