長庚兒童醫院-兒童過敏氣喘風濕科主治醫師 葉國偉
病例
這是一個 5 歲的男孩由媽媽帶來兒科急診，主訴其咳嗽已 5 天但一天以來則呼吸困難。病人最近 5 天便開始咳嗽，晚上也因咳嗽而無法成眠，時常咳醒，早上起床更是咳的厲害，最近一天甚至咳到連講話都斷斷續續，走幾步路都要休息。根據媽媽的陳述，病人平時便很容易感冒，天氣一變就咳嗽流鼻水，感冒也都要吃很久的藥才會好，感冒嚴重時還會有『咻咻』的喘鳴聲；平時會因運動或激烈動作而咳嗽。另外早上起床就連續打噴嚏，眼睛也常癢常揉。理學檢查可看到男孩因使用輔助性肌肉有些胸骨上凹陷，聽診可聽到兩側肺部明顯的喘鳴聲，呼吸速率約每分鐘 40 次，心跳約每分鐘 110 次，沒有發燒，其餘的理學檢查大致正常。初步診斷為急性氣喘發作，因此馬上呼叫呼吸治療科護士給予 Bricanyl inhalation 。呼吸治療科護士問是要 Atrovent 加 Bricanyl 還是只要 Bricaynl 就好？護士小姐也問要不要注射點滴給 Aminophylline ？考慮後還是決定只給 Bricanyl inhalation 。病人對 Bricanyl 吸入的反應普通，根據學長指導，隔 20 分鐘再吸一次，吸完 2 次後病人情況改善，因此開立 Prednisolone ， Berotec 口服藥物回家，並囑其回門診長期追蹤治療。病人回門診後根據病人的病史及嚴重程度開始接受吸入型類固醇的治療，並教導其正確的使用方式。我們藉由這個病例的引導利用實證醫學的觀點來進一步了解在氣喘治療上一些值得討論的地方，審視平時因循的處置方式是否得當。以下也將分成急性處理及慢性治療分別闡述。
治療氣喘有許多共通的準則，然而這些準則的產生也都需要有實驗證據來支持。這些證據大致可做以下分類︰
Level I ﹕至少有一個以隨機取樣所做的臨床試驗獲得的證據支持
Level II ﹕至少有一個以世代性 (cohort) 或病例對照 (case-control) 的實驗方式且設計嚴謹的臨床試驗所獲得的證據支持。
Level III ﹕經由許多專家根據臨床經驗共同討論而得來的結果
若為治療建議又可再細分為以下分類
• 有充分的證據支持並建議此項處置
• 有適當的證據支持並建議此項處置
• 無證據支持建議或不建議此項處置
• 有適當的證據不支持且不建議此項處置
• 有充分證據不支持且不建議此項處置
急性處理
短效型吸入性乙二型交感神經興奮劑（ β 2 -agonist ）仍是目前處理氣喘發作的第一線用藥，一般吸入數分鐘內便有作用，同時藥效可維持 3 至 4 小時左右。相對於口服或靜脈注射的途徑，吸入性的方式能較有效的將藥物送進氣管而達到治療的效果。在急性發作時吸入短效型 β 2 -agonist 頻率越密集，越快達到治療效果。以 2 組嚴重程度相似的兒童比較，一組每一小時吸 salbutoml 0.15 mg/kg 共 3次，另一組一開始給予 salbutoml 0.15mg/kg 一次，之後每 20 分鐘給 0.05mg/kg 共 6 次，以 FEV 1 作為評估標準發現 2 組對第一劑吸入有相似的反應，但較常吸藥的一組在一小時內肺功能持續進步，另一組則肺功能在吸下一劑前會有些許下降。雖然 2 組最後的 FEV 1 並沒有差別，但急性期較頻繁吸入 β 2 -agonist 可持續維持肺功能穩定（ Level IA ）。另一研究則用 salbutoml 0.15 mg/kg 每 20 分鐘吸入一次與 salbutoml 0.05 mg/kg 每 20 分鐘吸入一次來比較，發現較高劑量有較好的反應但除了手抖的副作用較明顯外其餘並無副作用，因此急性期用較高劑量的 β 2 -agonist 且頻繁吸入是有較好的效果（ Level IA ）。
病人因氣喘到急診一般使用氣霧式（ nebulizer ）投予支氣管擴張劑，使用此吸入方式的好處是簡單，並不需要病人的配合便可吸入藥物，但事實上進入氣管的劑量確極少，大部分的藥物都浪費了。使用定量噴霧劑（ metered dose inhaler ）加上吸藥輔助艙亦是另一種吸入的方式。由慢性氣喘的研究發現使用定量噴霧劑加上吸藥輔助艙比使用 nebulizer 在肺功能改善方面至少有相同甚至更好的效果（ Level IA ）。亦有兩項設計嚴密的研究針對於急診使用 nebulizer 或定量噴霧劑加上吸藥輔助艙投予支氣管擴張劑發現對於改善氣喘症狀，減少住院機率及尖峰呼吸速率 (peak expiratory flow rate) 的改善並無差別，甚至使用定量噴霧劑加上吸藥輔助艙的一組花較少的時間便得到相同的治療。因此在急性發作時並不一定只能用 nebulizer 的方式使用，能方便使用定量噴霧劑加上吸藥輔助艙也有相同效果。
急性發作時使用吸入性乙二型交感神經興奮劑是公認的治療準則，加入吸入性抗膽鹼製劑亦是臨床上常用的處理方法。吸入性抗膽鹼製劑較吸入性支氣管擴張劑的起始作用時間較慢，但作用時間較長。但合併使吸入性抗膽鹼製劑是否有更好的治療效果？在一交叉分析的回顧文章中提到吸入性乙二型交感神經興奮劑加上一劑的吸入性抗膽鹼製劑在 60 分鐘後可改善 FEV 1 ，但確不會減少住院機率。但若加吸多劑吸入性抗膽鹼製劑則可以減少住院機率。另一項研究選擇了 480 位有中重度氣喘的兒童，對於重度氣喘的兒童加入吸入性抗膽鹼製劑 2 次後可減少住院機率。另一研究比較實驗組連續吸入性抗膽鹼製劑加上吸入性乙二型交感神經興奮劑三次與對照組只吸入乙二型交感神經興奮劑比較發現有使用吸入性抗膽鹼製劑雖未減少住院機率但可較早由急診出院（ Level IA ）。由許多研究證據顯示對於重度氣喘 (predicted FEV 1 <55%) 多次合併使用吸入性抗膽鹼製劑及吸入性支氣管擴張劑於安全無虞，可改善肺功能，也可減少住院機率。但對輕中度的氣喘的兒童只使用一次吸入性抗膽鹼製劑並沒有顯的幫助。
過去茶鹼類的藥物多用來作為第一線用藥，但其卻容易造成腹痛，噁心，嘔吐，心悸甚至心律不整及抽痙等副作用，因此使用上要格外小心。有 5 篇使用隨機雙盲實驗方法的研究報告都不認同輕中度的氣喘急性發作的病童除了吸入擴張劑外再加上使用注射茶鹼類藥物會有更好的治療效果，也就是並不會改善肺功能或臨床症狀，也不會減少住院天數（ Level IE ）。而對於重度的氣喘發作加上茶鹼的確可以較早改善肺功能及氧氣飽和濃度，但所引起的噁心嘔吐的副作用也隨之增加，同時並不會減少住院天數。因此茶鹼並非完全不能用，但對於重度急性氣喘發作且對其他治療方式反應不佳時仍可使用。
由於對氣喘之病理生理學有更深入的了解，抗發炎效果顯著的類固醇便相形重要。由成人氣喘的經驗，許多研究顯示急性發作時早期給予類固醇可減少住院率及減少再發率。而兒童的研究報告亦顯示急性發作時便給予口服類固醇的一組其肺功能有顯著改善也減少住院機率，同時於急診停留的時間也較短。使用肌肉注射類固醇亦有相同的效果（ Level IA ）。肌肉或靜脈注射類固醇都有相同的效果。由交叉分析綜合各個研究結果發現類固醇給予的途徑對於改善肺功能的效果是相當的。另一雙盲研究比較於急診時分別投予口服或靜脈注射類固醇，兩組的臨床改善程度或住院率皆無差別（ Level IA ）。一般的建議劑量為 prednisolone 1-2 mg./kg/day ，至於使用多久仍未有定論，一般為 5 至 7 天，即使使用 10 天也不需逐次減量。
總結
• 對於缺氧的病人氧氣的供應仍是首應處理的步驟（ Level IIIB ）。
• 吸入性乙二型交感神經興奮劑是緊急處理的首選用藥（ Level IA ）。
• 對於重度病人吸入性抗膽鹼製劑可加入吸入性乙二型交感神經興奮劑合併使用（ Level IB ）。
• 急性發作時用茶鹼並不會改善症狀，但可能造成副作用（ Level ID ）。
• 早期使用類固醇是必要的（ Level IA ）。
慢性處理
目前治療氣喘的主流仍是用吸入性類固醇（ Level IA ）， Calpin 等人分析過去 20 年來使用雙盲隨機對照控制的實驗方法探討吸入性類固醇來治療兒童氣喘的 24 篇文章，整個交叉分析結果發現平均使用吸入性類固醇 8 周可改善臨床症狀，減少使用緊急發作時使用支氣管擴張劑的機會，減少使用口服類固醇的機會，以及改善肺功能等。使用吸入性類固醇長達一年的氣喘兒童的改善程度也較使用 Sodium cromoglycate 的一組效果好 ( Level IA) 。在確定診斷為氣喘的兒童早期使用吸入性類固醇會比沒有使用的一組有較佳的治療效果。即使早先沒有使用入性類固醇而後再改用之，其最後肺功能的表現也比早期便開始使用吸入性類固醇的一組差 (Level II) 。
有關使用吸入性類固醇治療氣喘的證據
□ 吸入性類固醇是目前治療氣喘最有效的藥物 (Level IA) |
□ 吸入性類固醇可改善氣喘的呼吸道阻塞及呼吸道敏感程度 (Level IA) |
□ 與其他治療方式比較吸入性類固醇是最經濟且有效的治療 (Level IA) |
□ 即使少量的入性類固醇也可能造成些局部的副作用如口腔黴菌及聲音沙啞 (Level IA) |
□ 使用適當劑量的吸入性類固醇可控制大部分的氣喘症狀但並不會有明顯的身體上任何副作用 (Level IA) |
□ 在原來使用吸入性類固醇加上長效型乙二型交感神經興奮劑比增加兩倍劑量的吸入性類固醇的治療效果好 (Level IA) |
From Evidence-based Asthma Management B.C. Decker 2001
對於吸入性類固醇最為大眾所關心的莫過於是否有副作用？是否會影響兒童成長？針對 21 項研究總共 810 位兒童所做的交叉分析發現長期使用吸入性類固醇（ Beclomethasone dipropionate ）治療氣喘病不會影響最後身高，同時建議使用適當劑量 ( 小於 600 micrograms/day) 的 Beclomethasone dipropionate 並不會影響生長。其他的研究則證明使用較高劑量的吸入性 Beclomethasone dipropionate 會比沒有使用的一組會影響成長速度（ Level IA ）。不過雖是吸入性類固醇但仍有不同種類新研發的吸入性類固醇。至少有 3 項研究發現長期使用吸入性 Fluticasone propionate 並不會抑制成長速度（ Level IB ）。在眾多的研究中吸入性類固醇與生長的關係都使用 knemometry 測量腿長，而實際上兒童成長並不一定是呈穩定且平均的成長，而有可能一段時間停滯而另一段時間快速成長，而 knemometry 是否就能代表兒童成長狀況仍需考慮。氣喘可能會致命，氣喘控制不好也會影響發育，在眾多證據支持使用適當劑量的吸入性類固醇能有效控制氣喘。比較其可能影響生長發育及氣喘症狀控制的重要性，及早使用吸入性類固醇應是較好的選擇，而控制氣喘穩定也對兒童成長有所助益。
吸入性 Cromolyn Sodium 是一極安全的藥物。許多大型的隨機雙盲試驗證明其可較對照組有效的控制慢性氣喘的穩定，有效程度至少和茶鹼類相當（ Level IA ）。但也有許多證據證實其臨床效果較吸入性類固醇差。因此對於學齡兒童建議若常用到短效型擴張劑來控制反覆發作的氣喘症狀時可加上長期吸入 Cromolyn sodium ， 隔六週若效果仍不佳可再加上低劑量吸入性類固醇。對於學齡前的兒童並沒有很好的研究及證據支持其效果，但仍可適用如前所述學齡期兒童調整用藥的步驟。
長效型支氣管擴張劑的藥效可維持 12 小時左右。研究發現每天吸入長效型支氣管擴張劑會比對照組更有預防氣管縮的情形發生。甚至連續使用 12 個月也能維持很好的肺功能，並無一般短效型支氣管擴張劑在使用一段時間後會產生耐受性的情形。利用隨機雙盲試驗針對輕度氣喘的兒童將吸入性類固醇，長效型支氣管擴張劑及安慰劑分成 3 組使用 1 年後發現吸入性類固醇 (Beclomethasone) 對氣喘敏感度的改善最好，但短期內對身高的影響也是 3 組中最明顯的。另一項類似的研究乃針對中重度氣喘的兒童作比較，在肺功能的改善仍是吸入性類固醇一組有最好的效果，同時不建議單獨使用吸入性長效型支氣管擴張劑作為氣喘的長期控制藥物 (Level IE) 。對於氣喘症狀控制不好時，合併長效型支氣管擴張劑與吸入性類固醇與增加吸入性類固醇劑量比較，二者有相似的效果 (Level IA) 。目前仍建議與吸入性類固醇合併使用 (Level IA) 來治療氣喘。對於因運動而誘發的氣喘，預先使用長效型支氣管擴張劑有預防發作的好處。但其並不適用於急性發作時的緊急處理用藥。
白三烯素調節劑是治療氣喘的新藥。對於中重度氣喘的病人可改善肺功能，減少夜咳，減少使用口服類固醇或短效型支氣管擴張劑的機會。對於已使用吸入性類固醇但氣喘徵狀仍控制不佳的病人加上白三烯素調節劑的確有較好的改善 (Level IA) 。另外對於運動誘發的氣喘亦有治療效果 (Level IA) 。雖然合併吸入性類固醇使用有加強的效果，但由於並無長期使用的研究證據，因此需要更多的比較研究來證明其效果。
總結
• 吸入性類固醇是最有效控制氣喘的藥物，但使用仍因人調整（ Level IA ）。
• Inhaled Cromolyn ( 咽達永樂 ) 是安全性最高的藥，但效果較類固醇差（ Level IC ）。
• 長效型乙二型交感神經興奮劑可減少類固醇劑量 (Level IB) 。
• 白三烯素調節劑用於輕度氣喘，減少運動誘發氣喘，減少類固醇使用量（ Level IA ）。
• 氣喘衛教重要性日增（ Level IB ）。
• 茶鹼價格便宜，但應用上有限（ Level IC ）。
• 避免過敏原及刺激物常被忽略但仍重要（ Level IB ）
結論
由於兒童氣喘病日益增多，無疑消耗了許多社會成本。衛生署亦參考 GINA (Global Initiative for Asthma) 組織訂定之【氣喘指引】及美國國家衛生研究院與世界衛生組織合編之【氣喘診療指引】，訂定合乎國人的【氣喘診療指引】。而這些指引中對於氣喘的處置也都是依實證醫學的精神，每個步驟的用藥必須有許多研究證據的支持，能在對人體安全的前提下最有效的控制氣喘。至於指引的詳細內容因篇幅有限，在此不多描述，也可給醫護人員及大眾對氣喘有更清楚的概念。至於也有許多另類的氣喘治療方式，有效與否在講求證據優先的醫學領域就必須靠反覆及嚴謹的實驗及時間來驗證。
參考書目
• Evidence-based Asthma Management. J Mark FitzGerald, P. Ernst, LP Boulet, PM O'Byrne. B.C. Decker. 2001
• Evidence-based Pediatrics. William Feldman. B.C. Decker. 2000
• Evidence-based Pediatrics and Child Health. VA Moyer, EJ Elliot, RL Davis et al. BMJ Book. 2000
• 氣喘診療指引。行政院衛生署 89 年 1 月出版
