汝南氏症候群的基因診斷

林口長庚兒童醫院 兒童內分泌科主任 羅福松醫師

身 材矮小的原因很多，除了大家熟知的生長激素缺乏症、透納氏症、腦瘤造成腦垂體功能不足外，其實大部分原因還是不明，在我的門診有一群外型像透納氏症的病 人，個子矮、八字眉、內眥贅皮、後髮緣低、脖子短、蹼狀頸、盾狀胸、手肘外翻、隱睪症、青春期延遲，但是染色體正常且男女都有，且一半以上伴隨有先天性心 臟病（肺動脈狹窄較常見），有部分會輕度智能不足，這是美國汝南博士（Dr. Jacqueline Noonan

）於1963年在美國兒科醫學會首先發現而發表的，故稱為「汝南氏症候群」(Noonan Syndrome) ，屬於自體顯性疾病，根據國外統計，平均1千至2千5百名活產嬰兒就有1例，並非罕見病例。

過去診斷此症候群主要都是靠病患臨床表徵，直至2001年十二月自然遺傳雜誌美國Tartaglia等人報告有22個無親屬關係汝南氏症候群病人中，有一半是因PTPN11基因突變所造成。接著，日本Kosaki等人也報告7個汝南氏症候群病人也是因此基因突變所造成。所以，2002年美國兒科研究(Pedatric Research)期刊也發表此基因為第一個診斷汝南氏症候群基因。我們也在長庚研究計畫支持及林如立、許薰惠醫師慷慨介紹病人下，於去年5月起率先國內各醫院以分子診斷技術進行確診，已找到12名病例、共9個家族為「汝南氏症候群」，突變位置分別在Exon 3（5位）、Exon 4（1位）、Exon 8（2位）及Exon 13（2位），其中T855G（Phe285Leu）及G1493T（Arg498Leu）是未被發表的新突變。這些病人中，只有兩個家庭是家族性，包括1對姊弟和媽媽，另1對父子，其他7例為散發性個案。

仔細分析其中10個病人，年齡從2.03至16.94歲，6男4女，身高除了一個2.03歲男孩目前身高正常外，其餘九位身高都很矮（-1.4至-5.73SDS），骨齡延遲0.53至2.89年，大部分都有青春期延遲現象，體重偏瘦，7例伴隨心臟病（3例肺動脈狹窄及4例心房中膈缺損）、8例有輕度智能不足。9位作過胰島素/甲狀腺釋素及Clonidine測驗過，只有1位有生長素缺乏，但IGF-1及IGFBP-3偏低，其餘腎上腺素及甲狀腺素均正常。

PTPN11是protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor-type 11，位於染色體12q24.1，合成SHP-2蛋白質磷酸脢，總共有15個Exon，依磷酸脢作用位置可分為N-SH2、C-SH2及PTP 領域(domain)，汝南氏症候群病人發生胺基酸置換位置最多在N-SH2領域的Exon 3，次多為PTP領域的Exon 8位置，經功能分析是功能增進（gain of function）的改變。SHP-2參與各種細胞內訊息傳遞如MAP kinase、 Jak-Stat及 PI3 kinase等途徑及cytokine、生長因子誘發的細胞活存、增殖及分化的重要角色，此基因突變已證實與老鼠心臟半月瓣膜及肢體生成有關，此基因突變除了與汝南氏症候群有關，也有報告與皮膚科多樣黑斑/美洲豹症候群病人(multiple-lentigines/LEOPARD syndrome)、血液科病人少年型骨髓單核血球貧血( juvenile myelomonocytic anemia)或急性骨髓白血病有關，但與cardiofaciocutaneous症候群無關。

汝南氏症候群病人常會有餵食困難而引起營養不良，據文獻報告分析151位病人（83位男性及68位女性）中，15%有輕度症狀（嬰兒時吸奶力道差，需要至少花1小時以上才能喝完），38%有中度症狀（嬰兒時除了吸奶力道極差外，而且常常嘔吐），24%有重度症狀（足月兒需要靠管灌兩星期以上）。經過研究發現是起因於胃-十二指腸間蠕動不良而有胃食道逆流的現象。

此外58%汝南氏症候群病人有容易不正常流血的體質，34%有輕度症狀（容易瘀青，輕微碰撞瘀青直徑超過5公分

），21%有中度症狀（手術如睪丸或心導管等有大瘀青，或術後如拔牙後流血超過24小時），3%有重度症狀（流血過多需要緊急輸血來維持生命）。所以遇到此種病人手術需要特別小心。

總之，我們使用分子診斷技術率先證實了PTPN11基因突變也是造成台灣汝南氏症候群病人的主要病因。希望此基因診斷能幫助醫師有更好的臨床診斷，進一步幫忙這些孩童。最後，再次感謝院方的支持才能執行此研究。