先天性腎上腺增生症（Congenital adrenal hyperplasia）

長庚兒童醫院 兒童內分泌科主任 羅福松醫師

最近遇到一些先天性腎上腺增生症的女嬰，對他們的父母及家庭是個衝擊，在與家屬的解釋後，讓我興起寫這篇文章來解釋箇中緣由。那什麼是先天性腎上腺增生症？在我們身體裡位於兩側腎臟上面有腎上腺（Adrenal gland），腎上腺裡面分為腎皮質（Adrenal cortex）及腎髓質（Adrenal medulla）。腎髓質主要分泌應付緊急壓力的交感神經作用的腎上腺素（Epinephrine）和正腎上腺素（Norepinephrine）；而腎皮質則分泌腎皮醇（cortisol）、醛酮（aldosterone）及各種雄性荷爾蒙（雄性類固醇）如Dehydroepiandrosterone、Androstenedione、Testosterone等。腎皮醇主要功能是應付緊急壓力、升糖等作用，醛酮主要功能是作用在腎臟的遠端細尿管，增加鈉離子的再吸收，而排泄鉀及氫離子，使血壓上升。

腎皮質所分泌的這些腎皮醇、醛酮及雄性類固醇都是由膽固醇經由一連串的酵素所生成，若其中的某一酵素出問題就會造成上述荷爾蒙生成有變化。至於先天性腎上腺增生症，90%以上是因為21-Hydroxylase出問題，造成腎皮醇及醛酮無法生成而此酵素前驅物質17a-Hydroxyprogesterone（簡稱17OHP）會升高，致腎上皮促素（ACTH）升高，促使腎上腺增生肥大；並且往雄性類固醇方向製造，生成過多的雄性荷爾蒙，使男嬰陰莖肥大及女嬰生殖器官男性化（請見圖 1）。由於21-Hydroxylase缺乏最常見，故本文就以此酵素缺乏症作代表來討論。

21-Hydroxylase缺乏先天性腎上腺增生症發生率約 1/12,000，為新生兒期最常見的腎上腺疾患，且是使外陰性別不明之最常見的原因。屬於自體隱性遺傳，所以帶原者約1/55，所以我常常向我的病患家屬解釋由於雙方夫婦太速配了，連隱性基因都一樣，才會生出來。這個基因位置在第六對染色體短臂（6p21.3）上，目前可以用分子生物法作基因診斷，並且可產前診斷。

先天性腎上腺增生症的症狀依輕重程度分為失鹽型Salt-losing type、單純雄性化型Simple virilizing type、及非典型Non-classical。

失鹽型的症狀比單純型症狀出現得要早，多出生一週後，症狀因皮醇缺乏可致食慾不振、嘔吐、營養不良與低血糖。醛酮缺乏造成高血鉀、低血鈉、脫水與代謝性酸中毒。雄性素過多導致男性化（virilization）。在女嬰則致外陰男性化，而有半陰陽外生殖器，加上因腎上皮促素（ACTH） 升高，使黑色素細胞增加而有色素沉著，很容易一出生就被發覺有異常而送醫。但男嬰大都呈陰莖肥大和色素沈著增加，但不一定會被發覺出來，而且以一些非特異 性的胃腸症狀，如脫水、急慢性下痢、嘔吐、拒食或成長不良等來表現，所以很容易被誤診。若未能及時治療，會死於急性腎上腺機能不全。

圖 1 人類腎皮質類固醇何性類固醇的生成路徑。

取自 New MI. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism 2001;14:933-937.

單 純雄性化型則沒有低鈉高鉀及代謝性酸中毒等失鹽型症狀，而是在兒童期因為陰莖提早發育或陰蒂長長、陰毛提早發育、身高速率變快；很嚴重男性化的女嬰有時還 被誤以為是男嬰。而非典型的症狀更輕微，常因陰毛或青春痘提早發育或青春期或成人期時有多毛、長很多的青春痘、月經不規則、甚至不孕等才被發覺。

先天性腎上腺增生症的診斷需要靠臨床上的半陰陽外生殖器、黑色素沉著、呈脫水狀，加上低血鈉高血鉀及代謝性酸中毒，血清17-OHP升高、尿液pregnanetriol（17-OHP的尿液代謝產物）升高、血漿renin activity升高等來判斷；有時遇到很難診斷的病例就需要作短效腎上腺促素測驗（ACTH test）看17-OHP有否升高來判斷。另外，為了確定女嬰外生殖器官的嚴重程度以利外科醫師作整型準備，我通常會安排作泌尿生殖道逆流攝影（Retrograde urogenitogram），以了解其泌尿生殖道竇（Urogenital sinus）的嚴重程度（見圖2）。

圖 2. 泌尿生殖道竇（Urogenital sinus）的嚴重程度。

Uterus子宮，Vagina陰道，Perineal urethra 會陰部尿道，Mullerian duct 苗勒氏管，Prostate utricle 前列腺橢圓囊

本圖取自White PC, Speiser PW: Endocrine Review 2000;21:251.

先天性腎上腺增生症的

治療，若是失鹽型，在急性期時，著重在水分和電解質的補充，作者覺得以Normal saline 或 half saline with NaHCO3較妥，當然皮醇的給予是需要的，我常給予高劑量hydrocortisone （Solucortef）100-150 mg/m² /day分成q6hr以靜脈注射給予，由於此劑量很高故不需要給予mineralocorticoid。過了幾天病情穩定後，慢慢把hydrocortisone劑量降至大約12-15mg/m²/day時改成口服cortisone acetate或等效用的其他皮醇藥物，此時就需要加上Fludrocortisone (Florinef) 50-150mg/day以作mineralcorticoid用。另外還需要給予口服食鹽（NaCl）2-4 gm/day補充它的鹽分流失，我常以3%NaCl溶液比較方便，吃到２歲以後寶寶能自我選擇較鹹的食物。至於非失鹽（單純）型，需以 glucocorticoids 治療，若控制不好可考慮加上florinef治療。另外有一點要強調的是，若寶寶碰到發燒等壓力時，cortisone acetate或等效用的其他皮醇藥物就需要增加3至5倍劑量，若接受開刀時，甚至加到6至10倍，以免生命危險。

先天性腎上腺增生症患者需終身服藥，而且需要定期評估血液中17-OHP、plasma renin activity、testosterone，另外骨齡評估也很重要。若未按時服藥造成控制不好，容易皮膚黑、聲音低沉、多毛、月經不順等雄性化症狀，容易骨齡加快、性早熟而導致最終身高較矮。

女嬰外生殖器官雄性化的先天性腎上腺增生症患者需要外科整型，如陰蒂成形術（clitoroplasty）、陰道成形術（vaginoplasty），建議與有經驗的兒童外科醫師討論開刀年齡及手術療程。

上述有提到21-Hydroxylase缺乏先天性腎上腺增生症可以做分子診斷，所以可以作產前診斷。由於在妊娠第6週開始，外生殖器官已逐漸成型，為了防止女嬰外生殖器官男性化發生，生過此種患者的夫婦一發現懷下一胎時，趕快與你的兒童內分泌科醫師討論選擇適當的婦產科醫師，在妊娠第五週開始就口服類固醇Dexamethasone，直至作絨毛膜穿刺（妊娠第9-11週）或羊水穿刺（妊娠第15-18週），若是男嬰不管有無遺傳到突變基因皆可停藥，若是女嬰沒有帶突變基因或只有帶一個突變基因者也可停藥；若不幸遺傳到兩個突變基因的女嬰，母親就需要吃藥至生產為止。

這種產前診斷有以下優點：預防罹患女嬰外生殖器官男性化、在懷所有男性胎兒及未罹患女性胎兒的孕婦可以提早停用dexamethasone、對於罹患嬰兒一出生可以提供醫療的準備及治療、可以避免嚴重的女嬰男性化被誤認為男嬰。但是這樣的產前孕婦的Dexamethasone治療對孕婦有皮質類固醇過量的副作用：體重增加很厲害、水牛肩、月亮臉、中廣身材及厲害皮紋等庫欣氏症候群、血糖升高、甚至糖尿病、高血壓、腸胃不適、情緒不穩、多毛、四肢水腫等。至於胎兒方面，則有子宮內生長遲緩、營養不良、先天性水腦症、子宮陰道積水（hydrometrocolpos）、陰道囊腫等個例報告，也有文獻報告治療過的兒童在6個月至5歲半的認知能力和行為並無異常。

目前台灣有些醫學中心比照歐美有在作新生兒篩檢，它的目的是：預防失鹽型症狀發生造成罹患嬰兒死亡、預防嚴重的女嬰男性化被誤認為男嬰、預防性別認同混淆及性心理障礙。但是這種篩檢結果的判定需要相當小心，尤其早產兒偽陽性很高，遇到很難判定的案例，腎上腺促素測驗可以幫忙，而且最好由兒童內分泌科醫師來判定。

最後，先天性腎上腺增生症的發生率其實不低（約1/12000），所以醫護人員應提高警覺，尤其是罹患男嬰；一旦懷疑就應適當檢查及治療，定期門診評估及治療，當然需要與患者父母作遺傳諮詢及解釋療程。