第1型糖尿病的治療現況與未來的展望

林口長庚兒童醫院兒童內分泌新陳代謝科- 羅福松 醫師

 

    第1型糖尿病是因為胰臟胰島細胞被自體免疫或不知原因破壞而無法分泌胰島素；這與第2型糖尿病是因為胰島素敏感性不好（阻抗）合併相對的胰島素缺乏是不同的，可藉由口服藥物改善胰島素敏感性或刺激胰島細胞分泌更多的胰島素來解決。所以，第1型糖尿病需要胰島素來補充，如何補充？本文將介紹當前注射的胰島素、吸入性胰島素的臨床試驗結果、胰臟移植及胰島細胞移植。另外測血糖也一直是糖尿病患所恐懼的，最近測血糖手錶陸續有兩款上市，大大減輕了糖尿病患的壓力，所以本文也會予以介紹。  

   談到胰島素的補充就先需要知道正常人的胰島素分泌方式（圖1），可以

分為兩種方式：

1.    持續性基礎性胰島素分泌，可以抑制肝臟葡萄糖的生成與身體腦部及其他組織葡萄糖的基礎使用。

2.    餐後胰島素的分泌增加，可以增加餐後因消化所吸收糖分的葡萄糖使用與儲存，進而控制血糖的上升。

圖1、正常人24小時的血糖濃度與胰島素的分泌

取自取自Skyler JS. Chapter 24. Insulin treatment In: Lebovitz HE, eds. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. 4th ed. American Diabetes Association. 2004: 207-223.  

 

  胰島素要如何去模仿正常人的胰島素分泌方式？一般來說，餐後血糖的控制，需要每餐前靠速效型或短效型的胰島素來作用；基礎性胰島素的治療則靠一天一次（insulin glargine）或兩次（insulin detemir或ultartard）的中或長效胰島素來幫忙。

 

   接著，你要了解市面上的胰島素種類，依作用時間可分為以下五類：

1.  速效型，外觀清澈，商品如Humalog (Insulin lispro)、Novorapid (insulin aspart)、insulin glulisine，約5-15分鐘後開始作用，比一般短效胰島素作用快，所以號稱可馬上打馬上吃，作用最高峰為0.5-1.5小時，有效作用時間為3-5小時，比較不會與中效型胰島素作用時間重疊。

2.  短效型，外觀清澈，商品如Actrapid、Velosulin、Humulin R等RI製劑，約1/2-1小時後開始作用，作用最高峰為2-3小時，有效作用時間為5-8小時。

3.  中效型，外觀白色混濁，商品如Prostaphane、Insulatard、Monotard、Humulin R等NPH或Lente製劑，約2-4小時後開始作用，作用最高峰為4-10小時，有效作用時間為10-18小時。

4.  長效型，外觀白色混濁，商品如Ultratard、insulin glargine、insulin detemir等，約4小時後開始作用，作用最高峰為4-12小時，有效作用時間為18-30小時。

5.  混合型胰島素，如70/30 human mix(70% NPH, 30% regular)、75/25 lispro analog mix (75% intermediate, 25% lispro)、70/30 aspart analog mix (70% intermediate, 30% aspart)、50/50 human mix (50% NPH, 50% regular)，超短效或中效胰島素以固定比例混合，作用有雙高峰。

   胰島素的注射次數，是許多小朋友最關心的。其實，注射胰島素的目的是把血糖控制好。筆者認為至少一天兩次以上，才能把血糖控制好。美國與加拿大DCCT trial中積極治療組是一天注射三次以上胰島素及驗血糖四次以上，傳統治療組是一天注射1-2次胰島素及驗血糖或尿糖，可見驗血糖越多次、胰島素越多次，血糖控制越好。一般來說，胰島素的注射次數可分為以下幾種形式：

 

 

早餐

午餐

晚餐

睡前

一天兩次

中效+短(速)效

-

中效+短(速)效

-

一天三次

中效+短(速)效

長效+短(速)效

短(速)效

-

短(速)效

短(速)效

短(速)效

長效+短(速)效

中效+短(速)效

中效

-

-

一天四次

短(速)效

中效+短(速)效

短(速)效

短(速)效

短(速)效

短(速)效

短(速)效

短(速)效

短(速)效

中效或長效

中效

短(速)效

 

圖、彈性多劑量基礎胰島素-餐前速效胰島素提供了理想的胰島素作用效果

 

圖、第1型糖尿病人使用一天兩次胰島素注射很難把血糖控制好

 

   其中以一天四次胰島素注射是最符合生理需求也是最好的，因為中或長效胰島素提供了基礎性的胰島素需要，餐前短或速效胰島素可以依你進食時間及餐點大小來調整你自己的短或速效胰島素的劑量，非常彈性；這其中又以長效胰島素glargine搭配速效胰島素最佳。但是，每個人因為年齡、體質、工作、飲食、生活習慣、注射的恐懼等可以與你的醫師討論最適合你的胰島素注射次數及方式，加上飲食控制、運動等務必把血糖控制好，因為糖尿病本身不恐怖，而是長期慢性的高血糖會導致眼睛、腎臟、神經、心臟及血管等器官受損、功能不良甚至衰竭。

 

    胰島素幫浦也是一個非常符合生理需求，它提供了持續性皮下胰島素注射（continuous subcutaneous insulin infusion，簡稱CSII），一開始將目前一天的胰島素總劑量先減25%後，一半劑量分成24小時算出「單位/小時」作為每小時基礎劑量，另外一半劑量分成3份（約17%）以作早餐、午餐、晚餐加強用。這種持續性皮下胰島素注射的優點，是對於傳統皮下注射仍控制不好，容易反復低血糖的人可改善血糖控制(尤其搭配速效胰島素)，並提供比較彈性且符合生理的生活方式，即準備用餐時，再注射加強胰島素，但是使用胰島素唧筒的病人有其條件：一天至少驗4次血糖，有責任感且心智正常，對食物五大類、代換及份量很了解，願意與醫護人員合作。它的最大缺點是非常昂貴(一台18萬)，使用胰島素唧筒的病人，每三天換頭皮針及輸液管(600元)一次，所以下針部位的清潔與衛生很重要，避免感染。另外，若胰島素唧筒壞了，必須趕快改成傳統皮下注射，否則容易因為胰島素缺乏而酮酸中毒。 筆者對它的印象很好，因為筆者幾個月前遇到一位反復低血糖的人改用了胰島素唧筒搭配速效胰島素，大大改善低血糖次數且糖化血色素至4.7，但是它實在太貴了。

 

測血糖手錶

   目前在國外有兩種，價錢非常昂貴，分別為GlucoWatch G2 Biographer及Pendra，都是血糖監測裝置，就像手錶一樣戴在手腕上，不需要使用採血針來取血。GlucoWatch這個裝置是每十分鐘經由皮膚做非侵入式的血糖量測，約可持續十三個小時，這些讀值可用來追蹤血糖的變化以補採血量測之不足，但並不能取代採血量測的方式，GlucoWatch可用在成年人及七歲以上的孩童，它必須經由醫師處方指示才可使用的裝置；GlucoWatch需要每12小時更換感應墊，經過２個小時的暖機，病患先採血來做校正的動作，校正之後，裝置就開始監測血糖值，電池產生的小電流將體液經過皮膚抽出之後進入這個裝置，然後電極便量測體液中的血糖值。根據臨床研究顯示，GlucoWatch 所測得的血糖數據與傳統扎針取血的檢測方法相較，有最多 25% 的時間延遲，雖不影響對結果的分析，但若在快速變化的情況（如低血糖症狀）發生，仍建議使用扎針取血所測得的結果來對照。至於Pendra測血糖手錶，則是利用電阻光譜學原理來感應皮下組織及血液的糖分濃度，它可以每分鐘連續性測量血糖濃度，它不需要像GlucoWatch更換感應墊，電路板直接在錶底，所以省了感應墊（約$5-10/pc，2 pc/天）的昂貴費用，而且至目前為止並無時間延遲現象的報告，但是仍需要定期對照扎針取血所測得的結果。GlucoWatch及Pendra都有內建式的警報器可以設定若血糖值高於或低於設定範圍，則自動警報。

 

 

  胰臟與胰島移植

    胰臟與胰島移植的目的不需注射胰島素維持血糖正常,避免慢性併發症,改善生活品質。胰臟移植病例至2000年共有14,000例,手術大部份與腎臟同時移植, 術後1年及3年不需依賴胰島素治療的成功率各約80%及70%,成功的病例神經病變與生活品質獲得改善. 胰臟移植病人的選擇(1)合併腎衰竭需進行腎臟移植,胰島素治療發生問題,(2)未合併腎衰竭,胰島素治療有嚴重的問題,經常發生急性併發症。至於胰臟移植手術後特別的合併症，根據台北榮總石宜銘醫師統計國內外資料: 31 - 80%異體臟器的排斥((為異體胰臟移植失敗的最主要原因)、0.8 - 15%移植血管栓塞、8% - 16%吻合處滲漏、12%腹膜炎或腹內積水、4%急性腎管壞死(胰腎臟同時移植者)、52%泌尿系統合併症((膀胱引流者：如重複性泌尿道感染、血尿、膀胱炎、尿道炎、尿道斷裂、逆流性胰臟炎、代謝性血酸症、缺水)、3 - 5%手術死亡率。胰臟移植手術之後為了避免移植器官被排斥，因此都要服用免疫抑制劑，而其大量或長期的使用可能會產生的合併症包括：1. 惡性腫瘤：發生率為約6% (1% - 18%)，包括了皮膚癌及唇癌(36.3%)、淋巴癌(17.1%)、肺癌(5.5%)、卡波西惡性肉瘤(4.1%)、子宮頸癌(3.4%)；2. 感染：約80%胰臟移植的病患至少會得到一次感染，約55%為細菌感染，常見的感染路徑有泌尿道感染、中央靜脈輸液路徑感染、傷口感染、腹內感染，約30%為病毒感染（大細胞病毒為最常見），約15%為霉菌感染，原虫感染亦可能發生；3. 藥物的副作用：例如：腎毒性、神經毒性、腸胃毒性、肝毒性、高血糖、高血壓等。所以，胰臟移植國外多用在中年人身上，很少用在10幾歲青少年身上。

   胰島移植則是將胰島細胞自胰臟分離及純化後，經由門脈植入肝臟。從1893至2000年共有約493名患者接受胰島移植，其一年不需依賴胰島素的成功率為8%。不過，最近加拿大Alberta大學報告33位糖尿病病人在術後一年的成功率高達80%。目前林口長庚莊峻鍠醫師團隊正努力研究，以早日將胰島移植應用於臨床來治癒糖尿病病人。而胰島移植也需要服用免疫抑制劑，所以仍要注意上述的合併症。

 

糖尿病治療未來的展望

 

吸入性胰島素

  胰島素是屬於多胜鏈（polypeptide）結構，在腸胃道會被消化改變，所以經由皮下注射或靜脈注射是必須的；自從1920年代發現胰島素開始，另類給予方式一直是科學家發展的方向。成人肺小泡的表面積高達100平方公尺，加上肺泡膜與微血管的通透性良好，胰島素經由肺部吸收是可行的。但是，只有1-3mm直徑之顆粒能夠達到肺小泡，大於5mm直徑之顆粒會沉積在口咽部而無法進入，太小的顆粒則呼氣時即被帶出而無法被肺小泡吸收。

Exubera是由人型胰島素、穩定劑mannitol、glycine、sodium citrate等所組成的乾粉劑裝入鋁箔泡（foil blisters）內，每鋁箔泡內目前有1mg及3mg兩種劑型[表1]。使用者在三餐飯前10分鐘內用完全機械式的噴霧器把形成氣雲的胰島素經由口腔內吸入肺小泡而被吸收。Exubera的開始作用時間比短效胰島素RI及速效胰島素lispro快（達到早期作用半高峰時間分別為32、48、41分鐘），達到作用最高峰時間介於短效胰島素RI及速效胰島素lispro間（分別為143、193、137分鐘），有效作用時間介於短效胰島素RI及速效胰島素lispro間（達到晚期作用半高峰時間分別為387、415、313分鐘），所以它若用在第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病）患者需要搭配中效胰島素NPH或長效胰島素Glargine皮下注射來當身體持續性基礎性胰島素之需。若用在第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病）患者，可以單獨使用在三餐飯前、搭配口服降血糖藥物、或搭配中效胰島素NPH或長效胰島素Glargine皮下注射均可。

Exubera在第1型糖尿病或第2型糖尿病患者的滿意度很好、並大大地改善生活品質（如方便性、使用彈性、減輕痛苦、社交生活等），所以很受歡迎；但是費用昂貴，因為Exubera所需的胰島素劑量是短效胰島素RI的10倍（因吸收率只有10%）；此外Exubera的副作用為小心低血糖，少數病人會咳嗽、喘氣、喉嚨痛、口內乾澀。FDA建議下列病人不使用Exubera：(1) 肺功能FEV1或DLCO低於正常值70%以下，(2)吸菸的人，(3)最近6個月內停止吸菸的人，(4)有氣喘、氣管炎、或肺氣腫的人，(5) 懷孕婦女及18歲以下青少年及兒童等仍不建議使用。FDA也建議使用Exubera前應檢查肺功能FEV1或DLCO做為基線參考，使用後六個月後應檢查肺功能，此後既使沒有呼吸症狀，也應每年檢查一次。

 

表1、吸入性胰島素Exubera及皮下注射短效胰島素RI的大約等價劑量

Exubera劑量(mg)

1mg鋁箔泡的數量

3mg鋁箔泡的數量

短效胰島素RI的等價劑量(IU)

1

1

 

3

2

2

 

6

3

 

1

8

4

1

1

11

5

2

1

14

6

 

2

16

 

參考資料

1.    Dunn C, Curran MP. Inhaled human insulin (Exerbera): A review of its use in adult patients with diabetes mellitus. Drugs 2006;66(7):1013-1032.

Rave K, et al. Time-action profile of inhaled insulin in comparison with subcutaneously injected insulin lispro and regular human insulin. Diab Care 2005;28:1077-1082.

 

   目前，有藥廠正在臨床試驗胰島素貼布來當基礎性胰島素，但效果正在證實中，若能搭配吸入型胰島素，就真的免針了。總之，科學家正努力研發能減輕病患的痛苦，但若沒有良好的飲食控制及規律的運動，血糖仍然控制不會好，所有科學家的努力也都枉然。