年輕糖尿病的診斷、分類及流行病學趨勢
蘇景傑、羅福松醫師
糖尿病是一群代謝異常疾病，特徵是高血糖，起因於胰島素分泌或作用缺損所導致。長期慢性的高血糖會導致眼睛、腎臟、神經、心臟及血管等器官受損、功能不良甚至衰竭。
糖尿病的分類有很多，包括第1型、第2型糖尿病、β-細胞功能遺傳缺損、胰島素作用遺傳缺損、胰臟疾患、內分泌疾患、藥物或化學品引起者、胰島素接受器異常、某些遺傳疾病及感染、妊娠糖尿病等[見表1]。
表1、糖尿病的分類
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第1型糖尿病 自體免疫引起 | 特發性 |
| 第2型糖尿病 妊娠型糖尿病 其他特殊型 β-細胞功能遺傳缺損 如年青人成年型糖尿病(maturity onset diabetes of the young, MODY)、粒腺體DNA等 胰島素作用遺傳缺損 如A型胰島素阻抗、Leprechaunism等 胰臟疾患 如胰臟炎、胰臟外傷、胰臟腫瘤等 內分泌疾患 | 藥物或化學藥品引起 如Vacor、Pentamidine、Nicotinic acid、Glucocorticoids等 感染引起 如先天性德國痲疹、巨細胞病毒等 不常見免疫引起疾患如“Stiff-man”症候群 其他遺傳症候群有時合併糖尿病 如Prader Willi症候群、Turne症候群等 |
糖尿病的診斷標準
一般人的空腹血糖大約在90mg/dl左右，飯後血糖短暫上升，但很少超過140mg/dl。糖尿病的診斷有以下三種基準：一、任何時間血糖超過200mg/dl且有糖尿病多喝、多尿、體重下降等症狀；二、空腹8小時以上血糖 ³ 126 mg/dl；三、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)後二小時血糖³ 200 mg/dl，則為糖尿病[見表2]。所謂口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，則為五分鐘內成人喝250-300毫升75公克葡萄糖溶液，兒童則每公斤體重1.75公克( 最多75公克)，檢驗空腹、30分、60分、90分、120鐘的血糖。
表2、糖尿病的診斷標準
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糖尿病的典型症狀包括：多尿、多喝、體重下降 或 或 3. 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)後二小時血糖≧ 200 mg/dl (≧ 11.1
mmol/l) |
基準2和3應該在分隔日子重複測試來確定.
本表取自American Diabetes Association, 2004.
如果空腹血糖低於126mg/dl、高於100mg/l，則為空腹血糖異常(IFG)；若口服耐糖試驗(OGTT)後二小時血糖介於140-199mg/dl，則為葡萄糖耐性異常(impaired glucose tolerance,IGT)[見表2]。若是有空腹血糖異常或葡萄糖耐性異常，可預測未來數年後會發展成糖尿病，需要積極改變生活方式（如運動、不喝含糖飲料等）來延緩發展成糖尿病。
表3、葡萄糖耐受分類
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空腹血糖 |
口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)後二小時血糖 |
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正常：< 100 mg/dl (<5.6 mmol/l) |
正常：< 140 mg/dl (<7.8 mmol/l) |
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空腹血糖異常：≧100 mg/dl (≧5.6 mmol/l) 及 <126 mg/dl (<7.0
mmol/l) |
葡萄糖耐受異常：≧140 mg/dl (≧7.8 mmol/l) 及 <200 mg/dl (<11.1 mmol/l) |
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糖尿病：≧126 mg/dl (≧7.0 mmol/l) |
糖尿病：≧200 mg/dl (≧11.1 mmol/l) |
本表取自American Diabetes Association, 2004.
年輕糖尿病的特質及流行病學趨勢
第1型糖尿病（type 1 diabetes）
兒童及青少年所得到的糖尿病主要是第1型糖尿病。全世界不同的國家有著完全不同的發生率，例如美國2002年的調查，發生率約是十萬分之20，盛行率約是0.25%，亦即20歲以下的學齡兒童及青少年中約有206,000人有糖尿病，也就是說20歲以下每400-500人中就有一人是糖尿病。芬蘭的兒童得到第1型糖尿病的機會(十萬分之40)是日本兒童的將近40倍，甚至是中國貴州遵義的100倍(十萬分之0.1)[Devendra D, 2004 ]。除此之外，第1型糖尿病的發生率近幾年來也有成長的趨勢。根據歐洲的報告，第1型糖尿病的每年的發生率成長約為3-4%，其中0-4歲的成長率增加最多，為6.3%，5-9歲為3.1%，10-14歲為2.4%，估計到2010年第1型糖尿病的發生率會比1997會增加40%。[Atkinson MA, 2001]
第1型糖尿病（type 1 diabetes）的特徵為胰島β-細胞被破壞導致絕對胰島素缺乏，以前被稱為胰島素依賴型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus, IDDM），在所有糖尿病人中約佔5-10%。此型病人β-細胞大部分為自體免疫破壞，約90%非西班牙裔的白種人、50%西班牙裔及非洲裔的白種人、88%台灣兒童屬於此種自體免疫型[Lo FS, 2004]，可以從血液中驗出破壞胰島細胞的自體抗體如islet細胞抗體（ICA）、insulin autoantiboies（IAA）、GAD65抗體等，此型病人與HLA關聯性強；其餘病人屬於自發性（idiopathic），亦即不明原因造成永久胰島素缺乏，易造成酮酸中毒。最後，第1型糖尿病人在台灣享有健保「重大傷病」的資格，看診時可省去部分分擔的費用。
第2型糖尿病（type 2 diabetes）
近二十年不論是在美國或是歐洲，有愈來愈多兒童及青少年罹患傳統上被認為是40歲以上才會得到的第2型糖尿病。在美國，有一些報告指出在新發生的兒童糖尿病中，已有約8-45%並不是第1型糖尿病，而是第2型糖尿病。在亞洲，從日本東京國中生的調查中發現，第2型糖尿病的盛行率也從1976-1980年的十萬分之7.3，逐漸上升至1981-1995年的十萬分之12.1及1991-1995的十萬分之13.9 [Kitagawa T, 1998]。而在台灣，根據台大莊立民教授在1992至1999年在全台灣所作的中小學生的全面普查研究[Wei JN, 2003]，在6-18歲的兒童及青少年中，新診斷糖尿病的發生率約是十萬分之12，其中女生大於男生(10萬分之15.3比10萬分之9.0)。這其中9.5%是第1型糖尿病，而第2型糖尿病則是54.2%，另外8.7%則是次發型糖尿病（指的是因其他因素而引起的糖尿病，例如因紅斑性狼瘡必須服用類固醇而造成的血糖上升）。也就是說在這個年齡層，第1型糖尿病的發生率約為十萬分之1.1，而第2型糖尿病則為十萬分之6.5。
第2型糖尿病（type 2 diabetes）的特徵為胰島素阻抗合併相對的胰島素缺乏，以前被稱為非胰島素依賴型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM），在所有糖尿病人中約佔90-95%。此型病人病因不明，但是大部分病人體態肥胖、年紀偏大、頸項及腋下有黑棘皮症 (Acanthosis nigricans)、常有高血壓、高血脂等新陳代謝症候群（metabolic syndrome）、低出生體重、常吃高熱量食物及靜態活動如長時間看電視及電腦遊戲等。
年輕第2型糖尿病病童被診斷的年齡也不斷向下，目前診斷的平均年齡已接近青春期的年紀(約12-14歲) [Fagot-Campagna A, 2000]。在台灣莊教授的國人研究中也發現，在10歲以下，還是以第1型糖尿病為主，但在11到13歲以上，第2型糖尿病的比例已超過第1型了。
為什麼胰島素阻抗性會增加？肥胖本身是一個很重要的因素。近二十年來，肥胖盛行率在世界各國不斷的爬升和糖尿病的發生率增加，似有一致的情形。從1980年代至今，兒童肥胖的情形已暴增三倍，根據美國疾病管制局(CDC)在1999-2002年的調查，6到19歲的美國人有16%(將近9百萬人)是過重的，與1988-1994年的11%相比，增加了45%。[Hedley AA, 2004]而在台灣莊教授的研究也發現肥胖是很重要的危險因子，肥胖的小朋友得到第2型糖尿病的機會是正常體重小朋友的18.8倍。
另外，第2型糖尿病病童通常有明顯的家族史，據研究約45-80%的病人其父母親其一有糖尿病，而有74-100%的病人其第一等親或第二等親是有第2型糖尿病的，有些甚至數代都可追溯到糖尿病的家族史。而在台灣莊教授的研究中也發現具有家族史的青少年得第2型糖尿病的危險性會增加3.95倍。值得注意的是，有時候病童在診斷糖尿病後，其家族成員，如父母，才被診斷出糖尿病[ADA, 2000]。除此之外，在某些種族，如美裔黑人、拉丁美洲人、印第安人及太平洋一些島國的原住民，是較容易得到糖尿病的[Fagot-Campagna A, 2000]。另外，性別與青春期似乎也有所相關。不論是在國外或是在台灣，都發現女性的發生率都高於男性。此外，研究也發現兒童的第2型糖尿病的診斷高峰期與青春期約在同一時期（12-16歲）。研究發現在青春期時由於生長激素的增加，胰島素的阻抗性也會比青春期前來得增加，對於本身因遺傳（家族史）或環境（肥胖）的因素而已存在胰島素阻抗性的青少年，β細胞所增加釋放的胰島素已無法平衡增加太多的胰島素阻抗性而使得血糖會上升。因此如何改變生活習慣，尤其是飲食和運動，是預防及治療第2型糖尿病最重要的課題。
年青人成年型糖尿病(maturity onset diabetes of the young, MODY)
此類的糖尿病並不多見，是一群β-細胞功能單一基因遺傳缺損所造成的疾病，可以發生在兒童、青少年、年輕人（通常在25歲以前），自體顯性遺傳，目前有六個不同染色體遺傳序列被發現如第12對染色體的HNF-1(MODY3)、第7對染色體的glucokinase
(MODY2)、第20對染色體的HNF-4 (MODY1)、第13對染色體的insulin
promoter factor-1 (IPF-1; MODY4)、第17對染色體的HNF-1 (MODY5)、第2對染色體的NeuroD1 (MODY6)，除了MODY2外，其他均是轉錄因子，參與beta細胞中特殊基因表現的調控。一旦有問題，便會影響胰島素的形成與分泌。年青人成年型糖尿病中，最常見的是MODY3，由肝臟轉錄因子-1基因（hepatic transcription factor-1）突變所導致；第二常見為glucokinase (MODY2)。因為年青人成年型糖尿病屬於單一基因遺傳的疾病，故它的診斷需要靠分子遺傳技術直接偵測是否該基因突變來診斷。
Wolfram syndrome (DIDMOAD)
這是一個合併中樞性尿崩症、糖尿病、視神經萎縮、耳聾的症候群，原先以為是屬於粒線體疾病，但是最近發現大部分與第4染色體4p16.1的wolframin (WFS1)基因突變有關，也有報導與第4染色體4q22-q24的位置有關聯。
年輕糖尿病分類的鑑別診斷
第1型糖尿病、第2型糖尿病、年青人成年型糖尿病(maturity onset diabetes of the young, MODY)的鑑別診斷請見圖1、表4。 有些時候這三類糖尿病很難鑑別診斷，卻又非常重要，因為牽涉到一開始治療是使用胰島素注射、還是口服降血糖藥物，請記得任何型糖尿病的幾年後的最終治療仍 是胰島素注射，目標是維持正常血糖濃度，減少高血糖帶來的慢性併發症。若是你一開始使用口服降血糖藥物，門診追蹤發現血糖沒改善、糖化血色素仍高或身高體 重沒增加，你就需要重新檢視你的判斷，考慮施打胰島素；當然，家屬及病童常無法接受，所以需要花時間溝通，減少長期高血糖帶來的慢性併發症。
一般來說，第2型糖尿病的青少年至少年齡10歲以上、體態肥胖、頸項及腋下有黑棘皮症 (Acanthosis nigricans)、常伴有高血壓及高血脂，無自體抗體（如ICA、IAA、GAD65抗體等）、空腹胰島素及C-peptide高（筆者經驗C-peptide至少2 ng/ml以上），有時需要靠升糖素刺激測驗（glucagon test）看c-peptide的血液濃度；另外第2型糖尿病的青少年發病時有時也可以酮酸中毒（ketoacidosis）表現，等到病情穩定、血糖濃度正常後，嘗試減半胰島素劑量觀察一星期，若血糖濃度仍然維持正常，再嘗試減半胰島素劑量觀察一星期；若血糖濃度仍然維持正常，可以考慮把胰島素停掉，使用口服降血糖藥物；若血糖濃度高起來，就繼續使用胰島素。
第1型糖尿病病人，年紀較小（10歲以下優先考慮此型）、自體抗體陽性、少有家族史、多因性遺傳、少見肥胖及黑棘皮症、空腹胰島素及C-peptide低、常以酮酸中毒表現。
遇到糖尿病人時需要注意是否由內分泌疾患如甲狀腺高能症、庫欣氏症（Cushing syndrome）、嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）等，需要量血壓、測心跳；若心跳快、手會抖、甲狀腺腫，需要抽血驗甲狀腺功能；若矮胖、月亮臉、水牛肩、腹皮雯等，考慮庫欣氏症；若惡性高血壓及陣發性頭痛，考慮嗜鉻細胞瘤。
圖一、年輕糖尿病分類的鑑別診斷概要
取自ADA: Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000;23:381-389.
表4、第1型糖尿病、第2型糖尿病與年青人成年型糖尿病（MODY）的鑑別診斷
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第1型糖尿病 |
第2型糖尿病 |
年青人成年型糖尿病（MODY） |
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年齡 |
兒童與青少年、年輕成人（< 40歲） |
青少年（10歲以上） |
兒童、青少年、年輕人（< 25歲） |
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自體抗體如ICA、IAA、GAD65抗體等 |
陽性 |
陰性 |
陰性 |
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家族史 |
少有 |
常有 |
自體顯性遺傳 |
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遺傳 |
多因性 |
多因性 |
單因性 |
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肥胖 |
少見 |
很常見 |
少見 |
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黑棘皮症 |
少見 |
很常見 |
少見 |
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代謝症候群如高血壓、高血脂等 |
少見 |
很常見 |
少見 |
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空腹或尖峰C-peptide |
低 |
高 |
低 |
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酮酸中毒 |
常見 |
少見 |
少見 |
參考文獻：