藥物基因體學的蓬勃發展 (長庚醫院皮膚科主治醫師 鐘文宏)

  吃藥常過敏的病人一定想過這個問題:「難道沒有一種檢查可以先知道我能不能吃什麼藥?」。我想醫師的答案一定是:「目前沒辦法!」。不過這個「不可能的任務」正是目前全世界很多科學家努力研究的方向。

  一樣的病情為何有些人吃藥會沒效,有些人吃藥後會產生過敏或全身的不良反應,這有一部分原因和我們人體本身的「基因體」差異有關。每個人的「基因體」都是與生俱來,且都有些微的差異,這些些微差異(基因型) 就足夠決定我們個體間很多的不同,例如:膚色,面貌,體型,或疾病的好發性,甚至人格特質等。這些體質基因的差異有時候須加上第二因子或環境因子才會被誘發,例如雄性禿頭的人必須到青春期後有雄性荷爾蒙出現時才會發作,過敏體質的人在遇到過敏原的刺激後才會表現。而吃藥過敏也類似,有了這種體質遇到特殊的藥物後才會發作。

  藥物基因體學主要就是研究藥物反應和個體間基因的差異之關係的一門科學,最近由於人類基因的解碼而促使此門科學蓬勃發展。藥物基因體的研究主要可分成三個部分:1.和藥效有關的基因型,2.和藥物不良反應有關的基因型,3.和藥物代謝速度有關的基因型。

  最近的研究在和「藥效有關的基因型」方面最有名的例子即是:抗肺癌藥物(艾瑞莎;Gefitinib (Iressa*) 的藥效和上皮生長因子受體(EGFR) 的基因型變異有很強的關連性。若病人的肺癌細胞在EGFR 上是帶有突變位點則使用艾瑞莎治療,將會比沒突變點的病人效果顯著。這突變基因型的發生率在各族群中不盡相同,根據國衛院最近的研究報告顯示,肺癌細胞在EGFR 上帶有突變位點的發生率在東方人(如日本人或台灣人) 較西方白人(如美國人) 高。因EGFR 基因型發生率的不同也可能因此造成國人肺癌病人對艾瑞莎的反應效果較白種人好(臨床觀察國人約可達50%有效,但在西方白人只有10%有效)。治療癌症病人須把握治療的黃金期,醫生當然希望立即給予病人最有效的藥物,以免延誤病情,但目前艾瑞莎的藥價仍昂貴,不適合每個病人都可立即使用,因此發展一個快速且便宜的基因診斷方法,於服藥前判別哪些病人適合服用艾瑞莎是科學家努力的目標。

  找出藥物不良反應的基因標誌也是一個重要的目標,服用藥物雖然醫病,但也可能將原本健康的個體造成嚴重傷害,甚至致命。藥物不良反應的臨床症狀可千變萬化,服藥後,可能發生輕微藥物過敏(如皮膚紅疹、眼皮嘴唇水腫),也有可能很嚴重(例如:發生急性腎臟、肝臟發炎或衰竭、休克、造血不良、或史帝文生—強生症候群、毒性表皮壞死及麻醉藥物引起之惡性高溫等症狀。民眾經常服用的許多藥物,如抗癲癇藥物、非類固醇類鎮痛藥物、高尿酸用藥、抗生素、免疫抑制藥及一般感冒藥等,均可能會造成前述之嚴重不良反應,對病人和家屬都是非常痛苦的經驗,也衍生了許多的醫療糾紛。

  2004年權威《自然》期刊刊登林口長庚醫院皮膚部主治醫師鐘文宏、中研院生物醫學科學研究所所長陳垣崇等人的研究成果,發現台灣的病人常因服用抗癲癇藥物(Carbamazepine) 發生史帝文生—強生症候群,主要是與一個負責免疫反應的基因型(人類白血球抗原HLA-B*1502) 有強烈關聯。史帝文生—強生症候群是一種非常嚴重的藥物過敏反應,由於服用藥物造成病人皮膚產生水泡,大量剝落,身體內的毒殺T細胞及殺手細胞大量活化,攻擊自己的身體,具有高致死率。若具有HLA-B*1502 基因型的病人服用抗癲癇藥物(Carbamazepine) 後產生嚴重藥物過敏(史帝文生—強生症候群) 的風險值是一般人的1,000 倍以上。因此若具HLA-B*1502 的病人應避免服用抗癲癇藥物(Carbamazepine)。HLA-B*1502 基因型在黃種人及東南亞住民的頻率較高(可高達10%),但在西方白人或黑人則較為罕見(約1%),這個現象可能可解釋:為何文獻中常報導抗癲癇藥物(Carbamazepine) 引發史帝文生—強生症候群在華人及東南亞住民是最常見的。最近歐洲科學家也發表論文印證這樣強烈的基因關聯性確實是存在華人及東南亞住民的藥物過敏反應中。然而,歐洲白人卻不具如此的基因關聯性。

  最近我們的研究也發現:國人服用降尿酸藥(allopurinol) 引發之藥物過敏反應是和HLA-B*5801 有明顯關連(風險值是一般人的500倍),有趣的是,這樣的關連在歐洲白人也有得到同樣的驗證。類似的藥物過敏基因研究在國外也有很多,最有名的是服用治愛滋病毒用藥(abacavir) 引發之藥物過敏反應是和HLA-B*5701 有很強的關連。

  雖然目前科學家的確找到一些和藥物反應不同有明顯相關的基因型,但現階段獲得美國食物藥物檢驗局(FDA) 認可的藥物不良反應基因檢測案例只有少數(如 TPMT 基因檢驗用於Azathioprine 藥物)。若要發展一基因檢測試劑以實現用藥前基因篩檢須要考慮許多因素,包括:藥物造成的不良反應是否嚴重,是否已發展出一個快速且便宜的基因診斷方法,其靈敏度、特異性是否足夠,若檢測結果是不建議病人使用此藥,則是否有替代的其他不同種藥可使用。經由不斷努力,我相信:由一滴血就可檢驗出病人對不同藥物之反應的時代將可來臨。(本文部分研究內容已刊登在2004 年4月的自然期刊,以及2005 年3月的美國國家科學院彙刊)